Методичка (3) (1126199), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Весьма полезным для синтеза является взаимодействие органокупратов салкинами. При этом происходит син-присоединение купрата по тройной связи углеродуглерод, и образуется Z-алкенилкупрат:67CH -50оR2CuLi + 2 HCRRэфир-20о, 15 минCuLiЭта реакция называется реакцией карбокуприрования.Как видно из приведенного уравнения, в реакции карбокуприрования участвуют обегруппы R диалкилкупрата. Полученный диалкенилкупрат можно разложить с образованиемалкена (реакция X), обработать иодом с образованием иодалкена заданной конфигурации(реакция XI), либо использовать в других превращениях (реакция XII).
Чаще всего реакциякарбокуприрования проводится с купратами типа RCu•MgX2 (40).RRRMgX + CuBrCuLiэфиро-35 , 30 минNH4Clэфир-H2O2 RCH=CH2 (X)RCu Mg(X)BrR'CHоэфир, -301) I2, -50o 0o, 1 чCu Mg(X)Br2) NH4Cl, H2OR'R'CHэфирEto-50 CEtCuLiEtEt2(СH2)9CH(OEt)2H3OI(XI)R64-76%REt2CuLi + 2 HCCH-15о, 1,5 чCuLiCHHC-10oCI(CH2)9CH(OEt)2эфир-ГМФТА- 40o - 20o(СH2)9CHOEt33%феромон апельсинового червяКак видно из уравнения (XI), в реакции органокупрата с терминальным алкином атоммеди присоединяется к концевому атому углерода алкина.
Еше один пример такого жеприсоединения приведен ниже.68CuBr, LiIMe3Si CH2MgClоэфир, 10Hn-BuCHn-BuNH4ClCH2H2OCu Mg(Br)ClMe3SiCH2n-C4H9CMe3SiCH2Cu Mg(Br)ClMe3SiCH278%Если терминальный алкин содержит группу, способную к координации с металлом,направление присоединения купрата обращается, например:OEtOEt эфирn-Bu2CuLi + HCCn BuOEtn-BuLi NH4ClH2OCuoOEt -55n BuOEtOEtOEt91%OEtРеакции, включающие промежуточное образование купратов типа R2CuMgX (41),могутбытьпроведеныкаккаталитическиепроцессы.Вкачествеиспользуются (CuBr)n и (CuI)n. Примеры таких реакций приведены ниже.OMe+MgBrCuI (3,2 мольных %), ТГФ, Me2So-60OMgBrOMeMeBrCH2COOBu-tCOOBu-tТГФ-ГМФТА, -78o 0o78%O+ PhMgBrOHCuI (10 мольных %)оТГФ, -30Ph81%69катализаторовOLi2CuCl4 (3 мольных %)MeOI +оТГФ, 020о, 16 чMgClOMeO80%n-BuCHCCCHOOHCuBr (5 мольных %), PBu3+ n-BuMgBrэфир, -10о78%При планировании синтеза с участием органокупратов возникает вопрос: какоймедьорганический реагент из множества известных в настоящее время следует выбратьдля проведения данной реакции? Ответ зависит от многих факторов.
Так, использованиекаталитических добавок солей меди при проведении 1,4-присоединения к α,β-непредельномуальдегиду или кетону исключается в тех случаях, когда в молекуле присутствуют группы,чувствительные к магнийорганическому соединению.Другой аспект данного вопроса – насколько дорого обходится создание тогофрагмента R, который необходимо ввести в субстрат? Если углеродный фрагмент R легкодоступен (R = алкил, E- и Z- пропенил и т.п.), то целесообразно использовать в реакциигомокупраты R2CuLi, R2CuMgX или цианокупраты типа R2Cu(CN)Li2.
При этом потеряетсяполовина содержащихся в купрате фрагментов R. Однако, если эти фрагменты дешевы,выбор определяется высокой реакционной способностью упомянутых органокупратов. В техже случаях, когда фрагмент R дорог или на его создание расходуется много усилий,реагентами выбора становятся менее реакционноспособные гетерокупраты R(CN)CuM.Природа металла M в купратах влияет на их реакционную способность: купраты литияR(X)CuLi более реакционноспособны, чем купраты магния, поэтому предпочтение отдаютименно литиевым производным. В качестве группы R в гетерокупратах чаще всегоиспользуются следующие группы:PhS-,, R-CS70C-Прекрасным вариантом являются гетерокупраты на базе 3-метокси-3-метил-1-бутина,легко получаемого из дешевого сырья:MeHOMeC1) NaH, ДМФ, 1 чCHoo20 , 1 ч2) Me2SO4, 0MeMeOMeCCH84%В тех же случаях, когда необходимо провести реакцию 1,4-присоединения к малореакционноспособным α,β-непредельным карбоновым кислотам, их эфирам и амидам,предпочтительным является проведение реакции в присутствии эфирата трехфтористогобора.
При взаимодействии гомокупратов Гилмана с BF3٠Et2O образуются купраты типа (50),обладающие очень высокой реакционной способностью.R3Cu2Li + RLi . BF3(50)[R2CuLi]2 + BF3Создание связей C-C с помощью органических производных титанаПодобно литий- и магнийорганическим соединениям, которые присоединяются покарбонильной группе, с альдегидами и кетонами реагируют σ-металлоорганическиепроизводные титана(IV). Однако, в последнем случае реакция не останавливается на стадииприсоединения, а приводит к замещению атома кислорода карбонильной группы на двеалкильные группы.
Реагент, используемый в этой реакции – диметилтитан-дихлорид (51) –получают in situ, не выделяя его, исходя из диметилцинка.ZnMe2 + TiCl4CH2Cl2 Me TiCl22-30o(51)Реакция (51) с кетонами идет следующим образом:O+ Me2TiCl271CH2Cl2 , 2 ч-30oMeOTi(Me)Cl2MeMeMe2TiCl2+MeClClTiOMeClClMeTiMe90%Рассматриваемая реакция является удобным синтезом “in one pot” и применима кразличным кетонам, например:OMeMeMeMe2TiCl2CH2Cl2, -30o58%Наличие следующих групп не влияет на ход реакции:Cl, Br, I, R-S-R, R-O-R, -C(O)ORОднако, тиокетали ( R2C(SR’)2 ) реагируют с (51).В случае α,β-непредельных кетонов получаются смеси благодаря промежуточномуобразованию амбидентного катиона аллильного типа:OMeOTi(Me)Cl2Me2TiCl2PhPhMeMeMe2TiCl2PhPh72MeMe2Ti(Cl)2_O_Ti(Cl)Me2MeMeMe+PhPh11Аналогично кетонам реагируют ароматические альдегиды.HMeMeCH=OMeMe2TiCl2CH2Cl2, -30oCMeMeMeMeMe82%В реакцию вступают и хлорангидриды карбоновых кислот.
При этом создается третбутильный фрагмент:OMe3C-CMe2TiCl2ClMe3C-CMe335%Титаноорганические соединения предоставляют прекрасные возможности длясоздания определенного стереосоотношения частей молекулы синтезируемого соединения,исходя из карбонильных соединений. Эти возможности обусловлены выраженнойтенденцией атома Ti образовывать связи с атомом кислорода и, следовательно,координироваться с атомом кислорода карбонильной группы.Производное титана (52), получаемое по схемеTi(OPr-i)4 + TiCl4ClTi(OPr-i)3MeLiо MeTi(OPr-i)3эфир, -4094%(52)73представляет собой случай соединения, которое присоединяется по карбонильной группе всоответствии с правилом Крама (см. стр.). Ниже приведены сравнительные данные дляреакций присоединения разных металлоорганических соединений к 2-фенилпропаналю.HMeOMeHRMHHPhOHMeH+OHRPhH(54)вопрекиправилу КрамаPhR(53)в соответствиис правилом КрамаRM(53) : (54)MeMgBr66 : 34MgCl65 : 35MeTi(OPr-i)3 (52)90 : 10Высокая стереоселективность в данном случае связана, в первую очередь, с большимобъемом реагента (52).Для проведения высоко стереоселективных реакций нашли применение соединения(55) и (56), представляющие собой гомоеноляты титана:, эфир,PhEt2NH + LiEt2N Li(-PhC2H5)TiCl4эфир-толуол,ClTi(NEt2)373-77%OOCN(i -Pr)2OBuLi, ТМЭДАOCN(i -Pr)2oэфир, -65Li74Ti(NEt2)3OClTi(NEt2)3(55)O- 70oN(Pr-i)2Ti(OPr- i)4Ti(OPr-i)3- 70oO(56)ON(Pr-i)2В соединениях (55) и (56) реализуется η1-координация атома титана с C4-фрагментоммолекулы за счет того, что η3-координации (по π-аллильному типу) препятствует гораздоболее выгодная для титана координация с атомом кислорода карбонильной группы.Соединение (55) стереоселективно реагирует с альдегидами.
Так, в реакции (XII) извосьми возможных продуктов образуются только два: (57) и (58) (в каждом случаеизображен один из двух энантиомеров):PhMeOMeTi(NEt2)3+OOHN(Pr- i)2(55)OHOHPhPh(XII)+MeMeOCONR2Me(57)MeOCONR2(58)В данном случае реакция также идет в соответствии с правилом Крама. Соотношениепродуктов (57) : (58) = 93 : 7, то.есть преобладает стереоизомер (57).
Это положениепоясняется следующая схема (изогнутые стрелки изображают перемещение электронов,прямые – движение атомов; R = i-Pr, R’ = NEt2).75NR2R' R' R'TiC=OHOOMeH+HHPhMe H(55)R'R'R'TiNR2H HOHMeOCOHPhMeNR2R'R'OC = OHH(59)R'TiOHHMeMeH(59)HPhNR2HH2OOHHOC = OPhOHHHMeHMeH(XIII)MeR2NCOOMe HHPh(57)В ходе реакции реализуется изображенное на схеме взаимное расположениереагентов, при котором метильная группа соединения (55) удалена от фенильной группы 2фенилпропаналя. Атом титана в процессе реакции координирован с атомами кислородаобеих карбонильных групп и при образовании алкоголята (59) увлекает за собой76карбаматный фрагмент молекулы (55). Вследствие этого алкенильный фрагмент в молеукле(59) и, соответственно, (57) имеет Z-конфигурацию.На приведенной выше схеме (XIII) изображен вполне определенный, а именно Rизомер 2-фенилпропаналя. Если взять S-изомер этого альдегида, то картина получитсясимметрично-противоположная.
Поэтому реакция гомоенолята (55) с рацемическим 2фенилпропаналем приведет к рацемату (57).HOHOHHPhPh+MeH Me Me H OCONR2R2NCOOMe H(57a)H(57b)(57)Соединения (57а) и (57b) являются энантиомерами: они отличаются абсолютнымиконфигурациями всех хиральных центров. Однако, относительная конфигурация соединений(57а) и (57b) одинакова и отличается от относительной конфигурации соединений (58).Поэтому соединения (57) и (58) являются диастереомерами по отношению друг к другу.Для объяснения диастереоселективности в реакции (XII) можно использовать идругой подход, отличный от схемы (XIII).
Этот подход называется моделью ЦиммерманаТрэкслера. В этом подходе переходное состояние в реакциях альдольного и гомоальдольногоприсоединения считается подобным циклогексану в конформации кресла:HHaHHHHHHеHеHHaHВ качестве одной из сторон такого псевдоциклогексана выступает карбонильнаягруппа. Радикал, связанный с CO-группой альдегида, занимает при этом экваториальное(точнее – псевдоэкваториальное) положение. При таком положении этого радикаластерические затруднения в переходном состоянии минимальны.77PhMeTi(NEt2)3OO+MeOHN(Pr- i)2(55)HHHMeTi(NEt2)3CMeOHOHPhO-C -NR2(59)HHNR2HCOMeMeHHOTiPhEt2NHOHH2OONEt2NEt2HHOHPhMeMeR2NCOOMe HR2NCOOPhMe H(56)HКомплексы титана(IV) нашли широкое применение в асимметрическом синтезе.Выше был рассмотрен пример диастереоселективного синтеза (гомоальдольноеприсоединение).
Комплексы титана с хиральными лигандами используются дляэнантиоселективного синтеза. В ходе такого синтеза преимущественно получается один изэнантиомеров. Приведем один из многочисленных примеров*, а именно_________________________________________________________________*Другой пример энантиоселективного синтеза – энантиоселективное эпоксидирование поШарплессу - описан в части 1-2 настоящего пособия (стр.142).78энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера, катализируемой хиральнымкомплексом титана(IV). Исходный комплекс (61) получают, исходя из хиральногобидентатного лиганда, известного под названием (R)-BINOL (60).OHOH+молекулярные сита 4А(i-PrO)2TiCl2CH2Cl2, -55oC(R)-BINOL, (60)OOTiClCl(61)Комплекс (61) катализирует гетеро-реакцию Дильса-Альдера, в которой диенофиломслужит метиловый эфир глиоксиловой кислоты (за счет альдегидной группы).
Основнымпродуктом этой реакции является энантиомерно чистое соединение (62).OMeOMe(61)O+HCOOMeoCH2Cl2, -55 C2 O6(XIV)COOMe2S,6R (96% ee )(62), выход 87%Указанная в скобках величина энантиомерного избытка, ее (от англ. “enantiomericexcess”) в процентах – это показатель энантиомерной чистоты продукта. Величина еевычисляется следующим образом:79ee =M-mM+m100%,(XV)где M - масса преобладающего энантиомера,m - масса минорного энантиомераВ реакции (XIV) преимущественно образуется один энантиомер соединения (62), аименно (2S,6R). Его изомер, (2R,6S), является минорным продуктом. Соотношение этихэнантиомеров легко вычислить на основании формулы (XV) и величины ее:0,04(2S,6R) : (2R,6S) = 1 : _____ = 100 : 21,96Стереоселективность рассматриваемой реакции вызвана тем, что пространственныеособенности хирального комплекса (61) лучше соответствуют переходному состоянию,приводящему к изомеру (2S,6R), нежели к изомеру (2R,6S).
Принято говорить, что комплекс(61) вызывает асимметрическую индукцию в реакции (XIV).Органические комплексы титана играют важную роль в современном органическомсинтезе. Еще один пример применения производных титана(IV) в синтезе – использование такназываемого реагента Теббе для олефинирования карбонильных соединений – будетрассмотрен в части 4 настоящего пособия.80.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
