Углубленный курс органической химии. Реакции и синтезы. 2 (1125876), страница 69
Текст из файла (страница 69)
полярное производное спирта. Однако триметилсилильная группа на. столЬко легко удаляется в условиях хядролиза нли нуклеофнльного за. мещеиия, что ее использование в качестве защитной группы несколько ограничено. Увеличение объема прп использовании днметил-грег-бутил. снлильной группы повышает устойчивость силильной группы н поэзо. ляет 'использовать ее в качестве запщтной в таких реакциях, как гидрнд* ное восстановление (динзобутилалюминнйгидридом) и окисление Сгю (хромовой кислотой в ацетоне) [81. Эта группировка вводится реакцией спирта с днметил-трет-бутнлсилилхлорпдом в диметилформамиде при нсйользовании в качестве катализатора имидазола.
Снятие защитной группы происходит в условиях гндролнза медленно, ио оно ускоряется ионом фтора (добавляют тетра-и-бутнламмоииифторид в тетрагидро. фуране). Защита гидрокснльиых групй диолов имеет свои особенности. 1,2- и 1,3-Днолы образуют циклические ацстали и кеталн с альдегидами и ке. тонами, если циклизации не мешает геометрия молекулы. Наиболее широко используются нзопропилиденовые пропзводние (ацетониды), об. разующиеся при реакции с ацетоноь!: н» ЦСН вЂ” СНД+ СН,ССНе — '" ЦНС вЂ” СНЦ он !.!н о о~ А Сне — С вЂ” СНе Поскольку- образуется легаль, то защитная группа, так же, как и тетрагндропираннльная, устойчива по отношению к основным и нуклеофильиым реагентам, но легко снимается н водном растворе кислоты; Изопропилиденовую группу можно ввести конденсацией с ацетоном в кислой среде или обменом с 2,2-диметоксипропаиом (91, также ката.
лнзуемым кислотой. В качестве карбоинльных компонентов для обра зования циклических ацеталей использовали также формальдегнд, апет. альдегнд и бензальдегид. Они действуют так же, ьак ацетон, н обычно не дают никаких преимуществ по еравнению с ацетоном. Использование ацетальдегнда и бензальдегида неудобно, есчи гликоль имеет хнральиый центр. В ацеталях, образуемых этими альдегидами, возникает новый хиральный центр, а это может приводить к образованию смеси диастереомеров.
Защита спиртовой группы образованием сложного эфира иногда имеет преимущество перед ацетальной защитой, например тетрагядропиранильной. Обычно ацетали устойчивы к действию оснований и неустойчивы к кислотам, в то время как сложные эфиры в кислой среде более устойчивы, чем ацетали, по. легко гидролнзуются в щелочной среде. Сложные эфиры особенно удобны в реакциях окисления, но их нельзя использовать в реакциях с металлоргаиическнмн соединениями. В качестве защитных групп чаще всего используют ацетаты н бензоаты; опн легко получаются реакцией незатруднешюго спирта с уксусным аигидрпдом или хлористым бензоилом в присутствии пиридипа или другого третичного амина.
Использование реакцнонпоспособных амндов, таких как 11-ацилимндазолы (нмидазолиды) позволяет проводить реакцию без добавления оснований 1101. Имидазолиды менее реакцнонноспособны, ,0 О 11, У~~ КОН+ К'С вЂ” Ж 1 — г КОСЯ'+ НИ ! '~~~И ~Н чем соответствующие хлорангидриды кислот, и проявляют высокую селективность в реакциях с молекулами, имеющими несколько гидроксильО О снси О + Р«с — ]~ 1 — '~. 'ы-ы ь НО (тз,,) р«со осн, Затрудненные гидроксилъные группы апилнруют в специальных условиях. Проще всего увеличить реакционную способность гидрокснль. ' ной группы превращением ее в алкоксильный ион с помощью сильного основания (например, н-Вп1.1, Е(М2Вг).
Если это превращение провести не удается, то используют более реакцнониоспособные ацилнрующне агенты. Очень рсакцнонноспособные ацнлкрующие агенты генерируются (и зни при смешивании карбоновых кислот с ангидридом трифторуксусной кислоты. Смешанные ангидриды прочвляют повышенную реакцнои ную способность вследствие высокой реакционной способности трифтор* ацетата 'как уходящей группы 112"1. Для активации карбоксильных групп используют также днциклогекснлкарбодиимнд, образующий амииоан; гидрид (1) (см. разд. З,б кн. Ц; О 1ЧСН, 11 йС-Π— С-1ЧНС,Н„' Циклические карбонаты, легко образующиеся из вицинальных ди олов, можно использовать в дополнение к ранее описанным циклическим апеталям.
Эти зфиры обычно получают из еч,еесегарбонилдинмнд. азола пли перезтернфнкацией с использованием дютилкарбоната. Эти реагенты предпочтительнее по зффективности и по удобству работы, чем фос ген. На схеме 1О.1 приведены некоторые последовательности синтетических превращений, которые иллюстрируют защиту гпдрокснльноей группы различными способами. схема мл. зангитв гндвоксильньое гвгип Тетра т и кроа в р аио вне офира 112о1 — "'" О. О ОСН,С==СМИН1 свеон = — е- НОСН,СжССООСН, н ее оксе метил овне веРи рве 112о1 СНвОСИв НкОВ1, юкЬ,~ НО и ко=сне сн О Н СН„ОСНв и+ 1П Се сн, Триарилметкловые в1Рирм Рьеоее кон кееекекк. Й НОСНеС~СН н' к л„ О ак ОСН С==СН ОСН С=ССООМзие О ) — 1ЧН 'о н НО ОН О -нн рис осна н ~=о в снесоон н,о и сн, сн,рп ~! 2в] ) — 1чН М О Рв сиес1 'у-нн носн, н ', о О РВСН ОСН 1ев, Продолжение еле»»ы»а.» И е а в а л о в ы е е ф в р ы (»зе» с,н„ СН СООН н»о л(»овал в деловые и ров» воде ые ()зд) СН»ООС(СН»)РСНСН(СН»)»СН»ОН Р" СН»ООС(СН»)РНС -СН( СН»)»СН»ОН ( ! ! НО ОН О,гО С(СН»)» ~ кино, СН»ООС(СН»)РНС вЂ” СН( СН»)»ОООН 16ДЛ.
ЗАШИТА АЫИИОГРУППЫ Незащищенная аминогруппа имеет свойства нуклеофила и гдонорз слабокислого водорода. Если нужная реакция не может протекать в присутствии групп с такими свойствамн, то необходимо защитить аминогруппу. Нуклеофильные свойства аминогруппы можно унпчтожнть апнлированием. Значение временной маскировки нуклсофильвых свойств аминогруппы в синтезе полипептидов обсуждается в гл. 1!. Наиболее удобной защитной группой для этой цели является карбо. бензокснгрушщ (бензилоксикарбонильная группа), поскольку ее легко можно удалить.
Вследствие лабильностя беизильной С вЂ” О-связн к гид. рогенолнзу амины можно регенерировать из карбобеизоксипроизводиого гидрироваиием, которое сопровождается одновременным декарбоксили- ранением: О О СНОСНН* .„, (ННСНН.) Р"' ~ НН. И н»»А 1 СО + ННИ Для защиты аминогрупп используя»т также третичные алкоксикарбо.
иильные группы. Легкость удаления в этом случае обусловлена устойчивостьзз третичного карбепнеаого нона. В кислой среде, например в с,н„ Г11 РННН,НЛ с,н„ :-::.,..о;~. що»~й', и» трифторуксусиой кислоте, происходят снятие трет-бутоксикарбонильных групп: 1~, 1 ттзСОСННК ~« — РЗС О Сынам '" «тГзС + О=СХНХЯ, Я ХН1 + Соз Простые амиды являются хорошими защитными группами только в том случае, если молекула устойчива в сильно кислой или щелочной среде, необходимой для гидролиза. Для первичных аминогрупп используют фталонльную защиту. Эту группировку можно удалить гидролизом или гидразинолизом.
Последний метод приводит к циклическому гидразиду фталевой кислоты: О 0 1! НХг ' ЯХ +ХИ,— ХН, — .ИХН,+ Х Фталоильные или сукцяинльные производные аммиака являются довольно кислыми соединениями, из ннх можно легко'получить соот. ветствующие анноны и проалкилировать их. Эта реакция лежит в основе метода синтеза первичных аминов по Габриэлю ~1З~: О О нн,пиь ех [ 'мн оа Недавно фталнмид был использован для неяосредствеиного превращения спиртов в амины ~1Я~:: О О я1ооси=исоов1 КОН+ Производное азоднкарбовового эфира и Ррйз превращает спирт в алк. оксифосфонневую соль, которая служит активным алкилирующнм агентом: РРна+ СЛьООСХ ХСООСанд .«РЬзР МХСООСзНз СООС,Н. РЬзР— ХХСООСзна+ КОН вЂ” «РнчР— ОК+ С~НГООСХНХНСООС~Н~ СООС.Н.
~) Ф~««4~« Х"" ! 'К~ Г 1! О Рнвр-ОН + тчь В некоторых случаях амндные группы можно удалить селектнвныхь гидридным восстановлением. Трихлорацетамиды легко разрушаются борогидридом натрия в спирте 1151. Другим реагентом, который можно примецить к бензамидам (н, вероятно, к другим простым амидам) является диизобутилалюмяннйгидрид. При низких температурах восстановление останавливается на стадий карбиноламина. Последу1ощий гид. ролиз приводит к амину 1151: о ОА)цр зыби 1' н', гцо ЯрЯСРЬ вЂ” -~ ЙэМСНРЬ вЂ” '- — ~ К~ХН+ РЬСНО В некоторых случаях для защиты удобно использовать,трифтор.
ацетнльную группу. Трифторметнльная группа обладает электроноакцепториыми свойствами и, поэтому трифторацетамиды значительно легче гндролизуются в щелочной среде, чем большинство амядоз, и трифтор. ацетильную защиту можно снять в относительно мягких условиях 1171. 1ОЛЛ. ЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ Существует общий метод защиты альдегидных и кетонных групп вт' действия нуклеофилов или восстановления, когда реакция протекает -ие в кислой среде. Этот метод заключается в превращении карбопильной группы в кеталь или ацеталь. Чаще всего для этой цели используют этилеиглнколь„который дает циклическое диоксолановое производное: 0 э ЦСК'+ НОСН,СИ,ОН С ~ + Н,О Н' Π— СН Это производное обычно получают нагреванием карбонильного соедн. пения с этилеигликолем в присутствии следов кислоты с азеотропной отгонной воды.
Диоксолзновое кольцо инертно по отношению к сяльным нуклеофилам, включая металлорганические соединения и гидрид. иые восстанавливающие агенты. Оно легко разрушается в водных растворах кислот по обычному механизму 'гидролиза ацеталей и кеталей (см. равд. 8.1 кп. 1). Можно получать также ацинлнческие ацетэлн и кеталя. Удобным методом является катализуемый ккслотамн обмен с ортоэфиром 1181: О цУ и+ ' 1 Ц СЦ ' + НС(ОСН ) — Ц С(ОСНЬ + НСООСН влетали и ацетали можно получить из карбонильного соединения и спирта в присутствии кислотного катализатора.