Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Восстановление оксимов комплексными гидридами вытеснило старые методы восстановления натрием в спирте или каталитического гидрирования.

21.5.8. Восстановление нитросоединений

Алифатические и ароматические нитросоединения восстанавлива­ются с образованием первичных аминов. Этот метод наиболее важен для ароматических нитросоединений, которые получают прямым нитрованием аренов (гл. 13). Восстановление может быть выполнено как с помощью каталитического гидрирования, так и при действии разнообразных восстановительных агентов, таких как железо и со­ляная кислота, олово и соляная кислота, дихлорид олова и соляная кислота и др. Восстановление ароматических нитросоединений под­робно рассматривается в гл. 22 , здесь же будут приведены толь­ко некоторые наиболее типичные примеры.

Гидросульфид и дисульфид натрия широко используются для восста­новления одной из двух нитрогрупп в ароматическом кольце.

Алифатические нитросоединения также могут быть восстановлены до первичных аминов. Наилучшие результаты достигаются при примене­нии в качестве восстановителя системы порошкообразное железо - сульфат железа (II) в водной серной кислоте.

Однако восстановление нитроалканов не получило широкого распро­странения, поскольку алифатические амины более доступный класс соединений, чем нитроалканы.

21.5.9. Получение первичных аминов из карбоновых кислот. Перегруппировки Гофмана, Курциуса и Шмидта

Эта группа родственных перегруппировок была рассмотрена ра­нее в гл. 18 и будет рассматриваться в гл. 26. Здесь мы ограничимся тем, что приведем несколько примеров. Перегруппировка Гофмана используется для промышленного получения фентермина - препарата, резко понижающего аппетит.

В качестве примера практического применения перегруппировки Курциуса приведем получение антидепрессанта, известного под названием транилципромина (tranylcypromine):

Реакцию Шмидта можно проиллюстрировать следующим примером:

Хотя исходные вещества для этих перегруппировок различны, ключевым интермедиатом в каждой из них является ацилнитрен, ко­торый затем перегруппировывается в изоцианат. Изоцианат после гидролиза и декарбоксилирования карбаминовой кислоты превращает­ся в амин.

21.6. Химические свойства аминов

Неподеленная пара электронов атома азота аминов определяет свойства этого класса соединений как нуклеофильных агентов. Амины играют роль активных нуклеофилов по отношению к самым разнообраз­ным электрофильным центрам: sp³- и sp²-гибридному атому угле­рода, атому серы сульфонилгалoгeнидов, азоту в хлористом нитрозиле или оксиде азота (III) и др. электрофильным центрам. Многие из этих реакций уже были рассмотрены в других главах и разделах.

21.6.1. Алкилирование аминов

В разделе, посвященном получению аминов, описано алкилирование первичных, вторичных и третичных аминов алкилгалогенидами по Гофману. Эту реакцию следует рассматривать как нуклеофильное замещение у насыщенного, sp³- гибридного атома углерода . В качестве примера приведем получение четвертичных солей аммония.

Алкилирование аминов следует проводить в диполярных апротонных растворителях: ацетоне, ацетонитриле, ДМФА, а не в спиртовой среде. Это позволяет резко уменьшить время проведения реакции и увеличить выход соли тетраалкиламмония. Обменной реакцией галогенидов тетраалкиламмония c гидроксидом серебра в спирте или бинарной системе спирт-бензол получают гидроксиды тетраалкил­аммония с количественным выходом.

21.6.2. Ацилирование аминов. Получение амидов кислот

Первичные и вторичные амины реагируют с галогенангидридами, ангидридами и сложными эфирами карбоновых кислот с образованием амидов. Все эти реакции надо классифицировать как нуклеофильное замещение у карбонильного sp²-гибридного атома углерода, их механизм и применение в синтезе амидов рассмотрено в главе 18.

21.6.3. Взаимодействие первичных и вторичных аминов с карбонильными соединениями. Получение иминов и енаминов,

Альдегиды и кетоны в реакции с первичными и вторичными ами­нами образуют соответственно имины и енамины (см. главу 16).

Эти реакции следует рассматривать как нуклеофильное присоедине­ние по карбонильной группе.

21.6.4. Взаимодействие аминов с сульфонилгалогенидами. Тест Хинсберга

Первичные и вторичные амины реагируют с сульфонилгалогенидами с образованием сульфамидов.

Механизм образования сульфамидов аналогичен получению амидов из ацилгалогенидов и аминов. Получение сульфамидов лежит в основе универсального теста на первичные, вторичные и третичные амины. Этот простой и очень доступный метод распознавания аминов был предложен в 1890 году Хинсбергом и носит название теста Хин­сберга. Смесь исследуемого амина и бензолсульфохлорида С₆Н₅SО₂Сl или п-толуолсульфохлорида встряхивают с избытком холодного водного раствора гидроксида натрия. Через 10-15 ми­нут смесь подкисляют до ярко выраженной кислой реакции. Первич­ные, вторичные и третичные амины по-разному ведут себя в этом двухстадийном процессе. Первичные амины при взаимодействии с бензолсульфохлоридом дают N-замещенные сульфамиды, которые со­держат при атоме азота достаточно "кислый" атом водорода, и растворяются в водной щелочи с образованием гомогенного раствора натриевой соли сульфамида. При подкислении из этого раствора в осадок выпадает нерастворимый в воде N-замещенный сульфамид.

Вторичные амины реагируют с бензолсульфохлоридом в водном раство­ре щелочи с образованием N,N-дизамещенного сульфамида. Он нераст­ворим в водной щелочи, т.к. не содержит кислого атома водорода при азоте. Подкисление реакционной смеси в этом случае не вызы­вает никаких внешних изменений - N,N-дизамещенный сульфамид ос­тается в виде осадка.

Нерастворимый в воде третичный амин не претерпевает изменений при обработке водным раствором щелочи, образующийся первоначально ионнный N-бензолсульфонил-N,N-триалкиламмонийхлорид расщепляет­ся под действием гидроксид-иона до бензолсульфоната натрия и третичного амина:

При подкислении реакционной смеси третичный амин растворяется вследствие образования растворимой в воде соли

Сульфамиды нашли применение в химиотерапии после того, как в 1935 году было обнаружено, что амид сульфаниловой кислоты п-NН₂С₆Н₄SО₂NН₂ обладает сильным антистрептококковым действием. Это исключительно важное для современной медицины и химиотера­пии открытие было сделано совершенно случайно. История его вкратце такова. Дочь одного из сотрудников крупной фирмы, производящей азокрасители, в результате булавочного укола внесла стрептококковую инфекцию. Она была уже практичес­ки обречена, когда отец наудачу рискнул дать ей дозу пронтозила - одного из красителей, выпускаемых его фирмой. Ранее пронтозил был с успехом испытан на мышах, где он подавлял рост стрепто­кокков. Спустя короткое время девочка полностью оправилась от болезни, что побудило Э.Фурно в Пастеровском институте в Париже заняться решением этой чудодейственной проблемы. Фурно обна­ружил ,что в организме человека пронтозил, получивший название красный стрептоцид, расщепляется ферментами до п-аминобензолсульфамида, который и является истинным действующим началом против различных стрептококков, пневмококков и гонококков. Амид сулъфаниловой кислоты получил название лекарственного препарата белый стрептоцид.

Это открытие вызвало лавинообразный поток исследований активности различных пара-аминобензолсульфаниламидов, различающихся лишь природой заместителя Х в п-NН₂С₆Н₄SО₂NНХ. Из примерно десяти тысяч таких производных, полученных синтетическим путем, в меди­цинскую практику вошло менее тридцати. Среди них хорошо знакомые по своим торговым названиям лекарственные препараты сульфидин, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфадиметоксин, фталазол и др. Некоторые из них были получены до Второй мировой войны и спасли жизнь сотен тысяч людей, подвергшихся воспалительным про­цессам, вызванным пневмококками и стрептококками после ранения. Ниже приведены некоторые из современных сульфамидных препаратов.

Сульфамидные препараты получают по следующей типовой схеме:

Все эти препараты подобно "чудесной пуле" (термин введен осново­положником химиотерапии П.Эрлихом) метко поражают бактерии и не наносят вреда живым клеткам.

Хотя механизм действия лекарственных препаратов в большинстве случаев детально неизвестен, сульфаниламид представляет редкое исключение. Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в биосинтез фолиевой кислоты. Синтез фолиевой кислоты чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не способны син­тезировать фолиевую кислоту, однако она является необходимым ком­понентом в их "рационе". Вот почему сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека.

Фолиевую кислоту можно представить состоящей из трех фраг­ментов - производного птеридина, молекулы пара-аминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты (весьма распространенной амино­кислоты). Сульфаниламид мешает биосинтезу фолиевой кислоты, кон­курируя с пара-аминобензойной кислотой за включение в молекулу фолиевой кислоты. По своей структуре и размерам сульфаниламид и п-аминобензойная кислота очень близки (рис.21.1), что позволяет молекуле сульфаниламида "ввести в заблуждение" ферменты, отвечающие за связывание всех трех частей молекулы фолиевой кис­лоты. Таким образом, сульфаниламид занимает место пара-аминобензойной кислоты в "ложной" молекуле фолиевой кислоты, которая не способна выполнять жизненные функции истинной фолиевой кисло­ты внутри бактерии. В этом и заключается секрет противобакте-риальной активности сульфаниламида и его структурных анало­гов.

Рис. 21.1. Структурное подобие пара-аминобензойной кислоты и сульфаниламида

Открытие механизма действия сульфаниламида привело к открытию многих других новых антиметаболитов. Одним из них является метотрексат, обладающий ярко выраженной противоопухолевой активно­стью. Нетрудно заметить его близкую структурную аналогию с фолиевой кислотой.

21.6.5. Взаимодействие аминов с азотистой кислотой

Важной качественной реакцией для идентификации первичных, вторичных и третичных, аминов является реакция с азотистой кисло­той. Алифатические и ароматические амины различно ведут себя в этой реакции.

Третичные алифатические амины обратимо реагируют с азотис­той кислотой с образованием соли амина и N-нитрозоаммонийной соли.

Соли N-нитрозотриалкиламмония относительно стабильны только ниже 0 °С, но при нагревании разлагаются с образованием карбонильного соединения и N-нитрозопроизводного вторичного амина. Эта реакция не имеет ни синтетического, ни аналитического применения.

Характеристики

Список файлов книги