GL_21_Амины (1125837), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Катион алкиламмония, как было отмечено выше, обладает свойствами слабой кислоты. В результате переноса протона к молекуле аммиака образуется первичный амин и катион аммония. Первичный амин прояв­ляет свойства более сильного нуклеофильного агента, чем аммиак, и при взаимодействии с алкилгалогенидами дает катион диалкиламмония, из которого далее получается вторичный амин. Этот процесс может продолжаться далее, приводя к третичному амину и даже к соли тетраалкиламмония. Вся последовательность происходящих превращений описывается приведенными выше уравнениями (1)-(7). Соотношение продуктов реакции зависит от соотношения исходных реагентов. Увеличение количества алкилгалогeнида способствует росту доли третичного амина и четвертичной аммониевой соли, в то время как в присутствии избытка аммиака преимущественно об­разуется смесь первичного и вторичного амина. Однако даже при большом избытке аммиака реакцию невозможно остановить на стадии образования только первичного амина. В типичном примере взаимодействия одного моля 1-бромоктана и трех молей аммиака при 20°С получается смесь, состоящая из 45% октиламина, 43% диоктиламина и следов триоктиламина. При большем количестве аммиака доля первичного амина возрастает, но вторичный амин всегда присутст­вует в продуктах реакции.

Таким образом, прямое алкилирование оказывается малоудовлетвори­тельным методом для получения чистых первичных, вторичных и тре­тичных аминов.

21.5.2. Непрямое алкилирование. Синтез первичных аминов по Габриэлю

В 1887 году Габриэль предложил простой и очень удобный об­щий метод получения первичных аминов. Фталимид калия алкилируется под действием алкилгалогенидов с образованием N-алкилфталимида с очень высоким выходом.

Далее N-алкилфталимид превращается в первичный амин при взаимо­действии с гидразингидратом в спиртовом растворе:

Гидразин является наилучшим реагентом для снятия фталоильной защиты с атома азота. Ранее для этой цели использовали щелочной или кислотный гидролиз. Фталимид получается в промышленных ус­ловиях при взаимодействии фталевой кислоты или ее ангидрида с газообразным аммиаком при 300°-350°С. Фталимид представляет собой средней силы N-H кислоту с рК_а ~ 8,3. При взаимодействии фталимида с гидроксидом калия в водно-спиртовой среде получается К-соль фталимида. Синтез Габриэля можно рассматривать как один из луч­ших способов получения первичных аминов из первичных и вторичных но не третичных алкилгалогенидов. Этот метод широко используется также и для получения эфиров -аминокислот.

В качестве примера применения реакции Габриэля для получения пер­вичных аминов приведем синтез дофамина - важного синтетического регулятора деятельности центральной нервной системы.

21.5.3. Восстановление нитрилов

Нитрилы могут быть восстановлены до первичных аминов либо каталитическим гидрированием, либо с помощью алюмогидрида лития или диборана в эфире (глава 18).

Напомним, что при обратном порядке смешивания реагентов, т.е. при добавлении к нитрилу одного эквивалента алюмогидрида лития в ТГФ при -50° - ( -78°) образуются не амины, а альдимины (см. главу 18). При каталитическом гидрировании нитрилов помимо пер­вичного амина обычно образуется значительное количество вторич­ного амина.

Ддя объяснения образования первичного и вторичного амина был предложен следующий механизм:

Побочную реакцию, приводящую к образованию вторичного амина, мож­но практически полностью подавить, если гидрирование проводить в присутствии большого избытка аммиака, смещающего равновесие в уравнении (3) влево.

Существует и другой, более эффективный путь для того, чтобы из­бежать образования вторичного амина. Каталитическое гидрирование проводят в уксусном ангидриде, выполняющем роль растворите­ля и реагента. Первичный амин немедленно ацилируется, что пре­дотвращает образование вторичного амина.

Восстановление нитрилов до первичных аминов нашло применение для превращения циклических кетонов в циклоалкилкарбиниламины с по­мощью следующей последовательности превращений:

21.5.4. Восстановление амидов

Как было уже отмечено ранее (см. главу 18), амиды восстанавливаются до аминов под действием литийалюминийгидрида в эфире или ТГФ.

Вместо алюмогидрида лития в качестве восстановителя для незаме­щенных амидов лучше использовать диборан.

21.5.5. Восстановление азидов

Удобным современным методом синтеза первичных аминов являет­ся восстановление азидов с помощью алюмогидрида лития или катали­тически над Pd/BaSO₄. Исходные азиды образуются при замещении гало­гена в первичных или вторичных алкилгалогенидах под действием азид-иона (см. главу 22).

Выходы в этом двухстадийном процессе обычно очень хорошие и его ограничение заключается только во взрывчатости азидов низкой молярной массы.

21.5.6. Восстановление иминов. "Восстановительное аминирование" карбонильных соединений

Имины, образующиеся из альдегидов или кетонов и аммиака, восстанавливаются до первичных аминов при гидрировании в присут­ствии обычных катализаторов гетерогенного гидрирования. Эту реак­цию проводят в одну стадию, восстанавливая смесь карбонильного соединения и аммиака водородом под давлением над никелем Ренея. Поэтому весь процесс получил название "восстановительное аминирование " карбонильных соединений:

Восстановительное аминирование широко применяется в промыш­ленности для синтеза различных первичных аминов, особенно в фар­мацевтической химии для получения целого ряда биологически ак­тивных аминов. В качестве примера приведем синтез фенамина (амфетамина) - регулятора деятельности центральной нервной системы.

Восстановительное аминирование, подобно каталитическому восстановлению нитрилов, осложняется побочной реакцией, приво­дящей ко вторичному амину. При конденсации первичного амина с карбонильным соединением получается основание Шиффа, которое в результате каталитического гидрирования дает вторичный амин.

Для того, чтобы свести эту побочную реакцию к минимуму, следует. использовать очень большой избыток аммиака. С другой стороны, вос­становительное аминирование можно применять и для получения вто­ричных или третичных аминов, если в качестве азотистого основа­ния использовать первичный или соответственно вторичный амин.

Имины восстанавливаются до первичных аминов под действием цианборгидрида натрия NaBH₃CN. Этот реагент содержит электроноакцепторную цианогруппу и значительно менее активен по сравнению с NаВН₄. В противоположность боргидриду натрия, цианборгидрид натрия стабилен в водном растворе при рН 2-3. В этих условиях он не реагирует с карбонильной группой, но легко восстанавливает имино-группу. Таким образом, восстановительное аминирование с по­мощью NаВН₃СN является идеальным синтетическим эквивалентом ката­литического восстановительного аминирования карбонильных соедине­ний. Ниже приведены некоторые наиболее типичные примеры.

Цианборгидрид натрия получается при обработке NаВН₄ цианистым во­дородом.

Другой важной в синтетическом отношении разновидностью вос­становительного аминирования является реакция Эшвайлера-Кларка, предназначенная исключительно для синтеза третичных аминов, в которых одна из алкильных групп должна быть метильной. В качестве восстановителя в этой реакции применяется муравьиная кислота, карбонильной компонентой является формальдегид.

В качестве промежуточной частицы в реакции Эшвайлера-Кларка обра­зуется катион иминия, который затем отщепляет гидрид-ион от формиат-иона:

Более ранний вариант этого процесса известен под названием реак­ции Лейкарта (1885 год). Смесь карбонильного соединения и формиата аммония нагревают до 180°-200°С с одновременной отгонкой обра­зующейся воды. Формиат аммония выполняет двойную функцию - он является источником аммиака и гидрид-иона. Выходы аминов в реак­ции Лейкарта обычно более низкие, чем в реакции Эшвайлера -Кларка, но она имеет более широкую область применения и может быть использована для получения как третичных, так и первичных и вторичных аминов.

21.5.7. Восстановление оксимов

Оксимы получаются при взаимодействии альдегидов или кетонов с гидроксиламином с выходом, близким к количественному (гл.16). Оксимы восстанавливаются алюмогидридом лития или цианборгидридом натрия до первичных аминов. Это исключительно удобный способ пре­вращения карбонильной группы до CHNH₂ или СН₂NН₂ группы.

Характеристики

Список файлов книги