Traven__39__39_Organicheskaya_khimia_39_ _39__Tom_1 (1125750), страница 35
Текст из файла (страница 35)
По-видимому, гг-энантиомер не способен контактировать с активным хиральным центром фермента, не подвергается поэтому гцдролизу и остается после гидролиза Я-энантиомера в первоначальном виде. Другим примером различной биологической активности энантиомеров являются различные запахи энантиомеров карвона. (+)-Карвон и ( — )-карвон выделены из природных душистых масел и имеют одинаковые структурные формулы. Глава 3. Стереоизомериа («)-карвон (запах укропа) (-)-карвон (запах анапы) Однако каждый из эпантиомеров обладает характерным, лишь ему присущим запахом. Очевидно, что рецепторы организма, ответственные за ощущение запаха, также хиральны и каждый из них способен контактировать лишь с определенным энантиомером карвона.
Еще одним примером зависимости биологической активности органических соединений от хиральности служат хиральные лекарства. В настоящее время установлено, что при наличии хирального центра в молекуле лекарства фармакологический эффект проявляет только один из энантиомеров. Причина заключается в том, что биохимическая реакция (а тем самым и фармакологический эффект) может состояться только при наличии контакта между соответствующими активньеми центрами молекулы лекарства и рецептора.
Например, из двух энантиомеров лекарственного препарата «ибупрофен» ,уО (СН3)2СНСН2 СН вЂ” С вЂ” ОН СН, ибупрофен только 5-изомер биологически активен и обладает противовоспалительным и жаропонижающим действием. )е-Энантиомер неактивен, однако в организме он медленно превращается в активный Я-изомер. Аналогично препарат «метилдофа» активен в качестве лекарственного средства, снижающего внутричерепное давление, только в форме Я-изомера. СН, ! СН3 — С вЂ” СН вЂ” СО ОН ВН Р)Н вЂ” 3 СН НО х~ у -СН2 — С вЂ” СООН )'(Н2 НО метилдофа пеницилламин Точно так же пеницилламин эффективен в лечении хронического артрита лишь в форме о-изомера. )т-Энантиомер не имеет фармакологического эффекта и является токсичным.
207 3.5, Хиральноеть и биологическая активность. Хирааьные лекарсгва При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средсгв нельзя не упомянуть наиболее характерный пример препарата «талидомид». Это лекарство было разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаивающего (седативного) средства при беременности.
Однако в 1961 г. появились первые сообщения о серьезных проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленные случаи рождения детей с чрезвычайными дефектами у женщин, принимавших талидомид. ОО Х О О 11 ОО Н О О з-знантиомер й-знантиомер В !979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и показали, что отрицательные свойства имеет лишь 5-1 — )-энантиомер. Можно было бы рекомендовать применение чистого Я-энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера быстро взаимопревращаются при физиологических значениях рН. Положение с лекарствами для лечения ряда заболеваний, однако, столь критическое, что даже после обнаружения всех отрицательных свойств талидомида это лекарство рекомендуется для лечения особо тяжелых форм проказы.
Учитывая все сказанное, неудивительно, что в настоящее время зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большую часть лекарственных препаратов в виде индивидуальных энантиомеров, а не в виде рацемических форм. При этом не следует думать, что успешная «работа» в организме одного энантиомера исключает какую-либо пользу от другого энантиомера. Выше уже было отмечено, что природные белки имеют в своем составе лишь 1.-аминокислоты.
Тем не менее химики не отказываются от работы и с О-аминокислотами, из которых получают О-белки. Установлено, что О-белки более устойчивы к действию расщепляющих ферментов. Эта устойчивость объясняется тем, что О-белки не имеют тех хнральных центров, которые необходимы для контакта с активным центром расщепляющего фермента. О-Энантиомер, таким образом, может находиться в крови более длительное время и обеспечить тем самым большую продолжительность действия соответствующего лекарства. Возможность создания лекарств пролонгированного действия на основе этого принципа была установлена на примере белковых лекарств, механизм действия которых не имеет в своей основе хиральность.
Углеводороды с циклическим скелетом, содержащие атомы углерода в цикле только в зрз-гибридизованном состоянии, называют циклоалканами. Общая формула гомологического ряда циклоалканов — (СН )гг 4.1. НОМЕНКЛАТУРА. ГЕОМЕТРИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ Ниже даны примеры названий циклоалканов и их производных по номенклатуре ИЮПАК. Моноциклические циклоалкаиы Л И 1'3 (~ циклобутан циклопентан циклопропан циклогексан Нг СН "Н СНзСН3 СН3 1,3-лиметилциклогексан 1-бром-3-хлор- циклогексан (За)-1,!-цихлор- 3-атилциклооктан Два заместителя, находящиеся в молекуле циклоалкана у различных атомов углерода, могут быть расположены: а) по одну сторону от плоскости цикла; такой дизамещенный циклоалкан называют цис-изомером; б) по разные стороны от плоскости цикла; такой дизамещенный циклоалкан называют транс-изомерпм.
цис,транс-егзомерия — еще один пример стереоизомерии органических соединений. Изомерию этого типа называют гепметрической изомерией. 209 4.2. Способы получения СН3 Н н сн, СН3 СН3 н н транс-1,2-диметил- циклопропан цис-1,2-циметил- циклопропан Бициклические циклоалканы Если два цикла в молекуле углеводорода имеют один общий углеродный атом [узловой атом), то такие углеводороды называют спироалкаиами.
7 СФ' 9 1 'СС' 7 б 4 3 спиро[4.4]нонан 4 2 спиро[2.4]гептан 2 З 4 Ш бицикло[2.2.0]гексан бицикло[3.2.1]октан В названии бициклоалкана в квадратных скобках указывают числа атомов углерода в цепочках, которые связывают узловые атомы. Нумерацию начинают с узлового атома в сторону другого узлового атома по более длинной цепочке. 4.2. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ Природные источники Циклопентан и циклогексан содержатся в нефти некоторых сортов. Фрагменты циклоалканов часто присутствуют в природных соединениях. Большинство циклоалканов получают синтетически.
Название спироалкана образуют от названия соответствующего алкана; цифрами в квадратных скобках указывают, сколько углеродных атомов находится по каждую сторону от узлового атома углерода. Нумерацию атомов в молекуле спироалкана начинают с меньшего цикла от атома, соседнего с узловым атомом. Если два цикла в молекуле углеводорода имеют два общих углеродных атома (узловые атомы), такие соединения называют бициклоалканами, или мпстиковыми соединениями. г!б Глава 4. Циклоалканм Перицикличеекие реакции СН3 СН3 цис-3,4-диметил- н 1-диклобутен СН СН3 1 СН кат, СН3 ЫЬ' цис-1,2-диметил- циклобутан СН, паране-3,4-диметил- 1-циклобутеи транс-!,2-диметил- циклобутан Алкены и алкадиены способны образовывать циклические углеводороды также и в реакциях циклоприсоединения. СН3 СН ' СН СН3 + СНС!3 СН3 НС СН СН3 + 2-бутен l д С! С! 2,3-диметил-1,1-диклор- циклопропан + (СН3)3СОН + КС! 2 СН2=СН2 '" Д циклобутан этилен Н О 1,3-бутадиен акролеин 1-формил-3-циклогексен Подробнее об этих реакциях смотри в гл.
5.4.б и 7.4.6. Сопряженные диены и полиены образуют циклические структуры в ходе внутримолекулярных электроциклических реакций, протекающих как при нагревании, так и при фотовозбуяп1ении. Образующиеся циклические углеводороды легко переводят гидрированнем в циклоалканы или их производные. 211 1 4.2. Способы получения Металлоорганический синтез Реак ии пол чения алканов с ц у применением металлоорганических реагентов пригодны и в синтезе циклоалканов. В частности, дибромалканы реагируют при нагревании с металлическим натрием или цинком по типу реакции Вюрца. Из 1,5-дибромпентана может быть получен циклопентан, из из 1,3-дибромпропана — циклопропан.
! 1,б-дибромгексана — циклогексан, а СН2 — СН2 — Вг СН2 — СН2 — Вг 1,5-дибромпентан циклопентан СН2 — СН2 — СН2 — Вг СН2 — СН2 — СН2 — Вг 1,6-дибромгексан циклогексан 1,3-дибромпропан циклопропан Циклопропан — один из немногих циклоапканов, которые получают при этом с хорошим выходом. ( )Д-Диметплциклопроппн. 1,З-Дибром-2,2-диметилпропан (562 г; 2,4 моль) по каплям прибавляют к нагретой до кипения н хорошо перемешиваемой смеси цинковой пыли ,' (628 г; 9,6 моль) в ! л 85%-го этилового спирта. Затем нагревают смесь еще 24 ч.
1,1-Ди- ' мстилциклопропан, образующийся по мере нагревания смеси, собирают в хорошо охлалс-, даемом приемнике, т.кип. 19,9-20,6 'С. Выход технического продукта 162 г (96%). Обратите внимание! В методике синтеза 1,1-диметилциклопропана и в последующих методиках в скобках указан выход продукта в процентах от значения„рассчитанного теоретически. Обработка дибромалканов малоновым эфиром в присутствии этилата натрия является общим методом получения циклоалканкарбоновых кислот (реакция Перкииа, 1883 г.). СН2Вг СООС2Н5,СН2 СООС2Н5 Сй + СН2Вг СООС2Н5 СН2 СООС2Н5 диэтилциклобутан-1,!-дикарбоксилат 1,3-дибромпропан малоновый эфир г12 /лаеи 4.
Циклоалканы Полученный таким образом эфир гидролизуют и декарбоксилируют нагреванием до циклобутанкарбоновой кислоты. Пиролиз солей дикарбоиовых кислот Одна из реакций, широко применяемых в синтезе циклоалканов, — реакция циклизации дикарбоновых кислот, содержащих более пяти атомов углерода в молекуле.
Кальциевые соли этих кислот при сухой перегонке превращаются в циклоалканоны. СНзСНзСОО зо ! ~Саз' — ' ~~У=О + СаО + СОт, СНтСНтСОО Са-соль алипнноаой кислоты цилопснтанон Са-соль пимслиноаой кислоты циклогсксанон Циклоалканоны легко превращаются затем в циклоалканы восстановлением карбонильной группы (см. разд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
