Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 209
Текст из файла (страница 209)
7-31), во взаимодействиях между клетками иммунной системы, а также в фагоцитирующей активности макрофап>в. Например, в процессе иммунного ответа интсгрины лейкоцитов акгивируются (зкспоцируя свои внеклеточныс участки связывания лигапда) изнутри клетки через сигнальный путь, инициированный цитокипами (внеклеточные сигналы развития).
Активированныс таким образом интсгрины могут служить посредниками в прикреплении лейкоцитов к другим клеткам иммунной системы илн метить клетки, предназначенные для уничтожения путем фагоцитоза. Мутация гена инте>рина, кодирующего ~3-субъедипи>й, известную как СР18, приводит к нарушению адгсзии лейкоцитов — редкому генетическому заболеванию человека, при котором лейкоциты нс могут проникать сквозь стенки кровеносных сосудов к инфицированным участкам.
Дети с тяжелыми нарушениями Сс>18 обычно умирают от инфекционных заболеваний в возрасте до двух лет. Специфический интсгрин тромбоцитов аиьрз участвует в процессе свертывания крови как в норме, так и при патологиях. Локальные повреждения кровеносных сосудов при ранах и ушибах приводит к экспонированию высокоаффинных участков связывания (например, последовательности КСР в тромбипе и коллагене) для связывания интегрипов тромбоцитов, которые прикрепляются к повреж- денным участкам, к другиь> тромбоцитам, а также к белку фибриногену, что способствует образованию кровяного сгустка, препятствующего дальнейшему кровотечению. Мутации ст- или р-субъединицы тромбоцитарного ннтегрина апьрз приводят к нарушению свертывания крови; у людей с этим заболеванием, называемым тромбастспией Гланцманна, сравнительно неболыпие повреждения вызывают сильные кровотечения.
Слишком активное образование кровяных стустков также нежелательно. Нарушение регуляции адгезии тромбоцитов может привести к патологии системы свертывания крови, сопровождающейся закупоркой артерий, поставляющих кровь к сердцу и головному мозгу, что повышает риск возникновения сердечных приступов и инсультов. Такие лекарственные препараты, как тпрофибан и зптифибатид, блокируи>т внешние участки связывания лигандов в пнтсгринах тромбоцитов, тем самым ослабляя процесс абра:ювания сгустков; эти препараты применяют для лечения и предотвращения сердечных приступов и инсультов. При мстастазирующих опухолях опухолсвыс клетки нс удерживаются пораженной опухольи> тканью, а прикрепляются в других местах.
Инте>рины принимают участие как в изменении характера адгхнии опухолсвых клеток, так и в формировании новых кровеносных сосудов, снабжающих кровью вновь образованные опухоли. Таким образом, эти белки являются потенциальными мишенями для новых лекарственных препаратов, которые должны полавлять миграцию и переселение опухолсвых клеток. ° Краткое содержание раздела 12.7 ИНТЕГРИНЫ: ДВУНАПРАВЛЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА КЛЕТОЧНУЮ АДГЕЗИЮ ° Интегрипы предстаю>яюг собой с>емсйство димерных (пр) рецепторов плазматической мембраны, которые взаимодействуют с энск>сточными макромолскулами и с цитоскслетом, проводя с.игналы в клетку и из клетки.
° Активные и неактивные формы инте>рпнов различаются конформацией внсклсточпых доменов. Внутриклеточные сигналы и происходящие в клетке события могу~ приводить к взаимным превра>цениям активной и неактивной форм интегрина. сн,, ! сн* сн Тамиксифен Снл н сй, СЮВС Сн3 Мифепристон (вц486> 16441 Часть 1. 12. Биосигиализация часы или дни — это время, которое нужно, чтобы изменения в синтезе ДНК и в последующем синтезе белка проявились в метаболизме.
Специфичность взаимодействия стероид— рецептор используется при лечении рака молочной железы препаратом тамоксифеном. Нри некоторых видах рака груди деление раковых клеток обусловлено постоянным присутствием гормона эстрогена. Тамоксифен конкурирует с эстрогеном за связывание с рецептором эстрогена, но комплекс тамоксифен — рецептор оказывает слабьш эффект или не оказывает никакоп> действия на экспрессию генов. Тамоксифен — антагонист эстрогена и введенный после хирургического вмешательства или при химиотерапии гормонзависимого рака молочной железы замедляет или останавливает рост оставшихся раковых клеток.
Другой аналог стероидов препарат мифепристон (К$5486) применяется для прерывания беременности на ранних сроках. Как антагонист гормона прогестерона К11486 связывается с рецептором прогестерона и блокирует действие гормона, необходимое лля имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матку.
° Некоторые эффекты, связанные с действием стероидов, происходят настолько быстро, что кажется маловероятным, что это результат изменения синтеза белка по классическому механиаму действия стероидных гормонов с участием ядерных рецепторов. Например, опосредовашюе эстрогеном расширение кровеносных сосудов, как известно, нс зависит от транскрипции генов или синтеза белка, поскольку при действии стсроида происходит уменьшение концентрации сАМР. Такие эффекты, вероятно, достигаются за счет какого-то другого механизма передачи сигнала. Краткое содержание раздела 18.8 РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСКРИПЦИИ СТЕРОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ ° Стероидные гормоны проникают в к»етку и связываются со специфическими рецептор- ными белками.
° Комплекс гормон — рецептор присоединяется к специфическим участка>и ДНК, элементам гормонального ответа и взаимодействует с другими белками, регулируя экспрессию соседних генов. ° Определенное действие стероидных п>рмонов достигается посредством других более быстрых сигнальных путей. 12.9. Сигнализация у микроорганизмов и растений Многое из того, что мы рассказали злссь о сигнализации, касается тканей млекопитающих или культур клеток, полученных из таких тканей. Бактерии, археи, эукариотические микроорганизмы и сосудистые растения тоже должны отвечать на множество внешних сигналов, таких как кис»прод, питательные вещества, свет, вредные химические вещества и т. д.
Теперь перейдем к краткому рассмотрению видов сигнальных систем, которые используют микроорганизмы и растения. Сигнализация у бактерий включает фосфорилирование в двуккомпонентной системе Бактерия Езс1>е>тс1>ш соб реагирует на многие питательныс вещества в окружающей среде, в том числе на сахара и аминокислоты, перемещение>а по направлению к ним, которое осуществляется с Репеиторная НЬ-кивала (компонент 1) Аттрактант .ж' ж) Фоефорилиропаппая форма компонента 2 ' меняет движение мотора на обратное ;: Вйв АВР'': Рпв т Плазматичеекая мембрана Регулятор ответа (компонент 2) Вращающий мотор (контролирует жгутик) Рис. 12-30.
Двухкомпоиеитимй механизм сигнализации при бактериальиом хемотаксисе. Когда лигаид-аттрактаит А связывается с рецепторным доменом мебраииосвязаииого рецептора, протеиигистидиикииаза в цитозольном домене (компонент 1) активируется и аутофосфорилируется по остатку НЬ. Эта фосфорильиая группа переносится затем иа остаток Авр компонента 2 (или отдельный белок, или другой домен рецепториого белка).
После фосфорилирования по Азр компонент 2 передвигается к основанию жгутика, где он определяет направление вращения мотора жгутика. помощью одного или нескольких жгутиков. Мембранные бслки содержат связывающие домены на внешней стороне плазматической мембраны, с ними связываются специфические аттрактанты (сахара или аминокислоты; рис. 12-30).
Связывание лиганда приводит к том); что другой домен на внутренней стороне илазматической мембраны фосфорилируст сам себя по остатку ПЬ. Затем этот первый компонентдвухкомпонентной системы — рецепторная гистндннкиназа — катализирует перенос фосфорильной группы с остатка ПЬ на остаток Лзр во втором, растворимом белке— регуляторе ответа; этот фосфопротеин перемепгается к основанию жгутика, перенося сигнал от мембранного рецептора. Жгутик приводится в движение роторным мотором, который может перемещать клетку в окружающей среде или заставляет ее останавливаться в зависимости от направления вращения мотора.
Полученная от рецептора информация позволяет клетке определить, движется она по направлению к источнику аттрактанта или от него. Если движение происходит по направлению к аттрактанту, регулятор ответа командует клетке продолжать движение по 12.9 Сигнализация у микроорганизмов и растений [645[ прямой; если движение происходит от источника аттрактанта, клетка мпювеино поворачивает, получая новое направление. Повторение такого поведения приводит к движению по случайной траектории в направлении увеличивающейся концентрации аттрактанта.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
