Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 208
Текст из файла (страница 208)
Таким образом, ацетилхолиновый сигнал краткосрочный, что, как мы вилелн, представляет собой важное свойство механизма передачи электрического сигнала. Нам понятны структурные изменения„которые приволят к открытию ацетилхолинового рецептора, олнако не до конца изучен точный механизм «лесенситизации», в результате которого вход в канал остается закрытым лаже при продолжительном присутствии ацетилхолина. Никотпновый ацетилхолиновый рецептор состоит из пяти субъединиц: одной р-, 12.6 Рсчулируемые ионные каналы 1639] одной зъ олпой Ь-субъелиницы и двух идентичных а-субъелиннц, каждая из которых содержит участок связывания ацетилхолина.
Все пять субъелиниц содержат сходную аминокислотную послеловательность и третичную структуру, во всех пяти присутствуют но четыре трансмембранных спиральных участка (от М1 до М4) (рнс. 12-27, и). Пять субъелинип окружают центральную пору, образованную их М2-спиралями (рис. 12-27, б, в). В тех участках канала, которые выступают за пределы цитоплазматичсской и клеточной поверхностей, пора имеет ширину 20 А, но в пределах двойного липилного слоя она сужается. Вблизи центра лвойного ли видного слоя располагается кольцо объемных гилрофобных боковых цепей лейцина из спиралей М2. расположенных так близко лруг к другу, что они не позволяют ионам проходить через канал (рис.
12-27, г). Аллостерическис изменения конформации, ннлупированные присоединением ацетилхолина к двум О-субъелипицам, сопровождаются небольшим поворотом спиралей М2, в результате чего зти гидрофобпые остатки удаляются от центра канала, открывая канал для прохождения ионов. Нейроны содержат рецепторные каналы, которые отвечают на действие различных нейромедиаторов Клетки животных, особенно клетки нервной системы, содержат множество ионных каналов, потенциалзависимых н регулируемых химическими лигандами, или каналов, зависящих от потенциала и химических веществ одновременно.
Нейромелнаторы 5-гидрокснтриптамин (ссротонин), глутамат и глицин могут действовать через рецепторные каналы, родственные по структуре рецептору ацетилхолина. Серотонин и глутамат инлуцируют открытие катионных (К', 1за, Саг') каналов, в то время как глицин открывает С1 -каналы. Катионные н анионные каналы отличаются по аминокислотной последовательности (очень немного) вдоль гидрофильного канала. Катионные каналы содержат в ключевых позициях отрицательно заряженные боковые цепи Ин и Акр. Когда в эксперименте несколько этих кислых ос~атков заме- 1640! Часть 1. т2. Биосигиаяизация шали основными остатками, катионный канал превращался в анионный.
СОО 1 н,м — сн сн 1 сн 1 СОО Глутамат но сн сн йн н Н Серотоиии (5-гидрокситриитамии) Токсины поражают ионные каналы Многие мощные токсины, обнаруженные в природе, действуют на ионные каналы. Например, в разд. 11.3 мы упоминали о том, что дендротоксин (яд черной мамбы) блокирует потенциалзависимые калиевые каналы, тетродотоксин (образуемый иглобрюхом) действует на потенциалзависимые натриевые каналы, а кобротоксин нарушает работу ацетилхолиновых рецепторов. Почему в процессе эволюции сложилось так, что именно ионные каналы, а не какие-либо ключевые фер- В зависимости от того, какой ион проходит через канал, лиганд (нейромедиатор) этого канала либо деполяризует, либо гиперполяризует клетку-мишень. Один нейрон обычно принимает вводимую информацию от нескольких (или многих) других нейронов, при этом каждый высвобождает характерный для него нейромедиатор со свойственным егиу деполяризующим или гиперполяризующим эффектом.
Таким образом, р клетки-мишени отражает интегрировинный ввод информации от многих нейронов (рис. 12-1, г). Клетка отвечает возникновением потенциала действия„только если интегрированный ввод вызывает суммарную деполяризацию достаточной величины. Рецепторныс каналы для ацетилхолина, глицина, глутамата и у-аминоьчасляпой кислоты (ГАМК) управляются внеклеточнььии лигапдами. Внутриклеточные вторичные мессенджеры, такие как сАМР сОМР (3',5'-циклический СМР близкий аналог сАМР)„1Рз (инолит-1,4,5- трисфосфат), Сат' и АТР, регулируют ионныс каналы другого типа, которые, как мы увидим в разя.
12.10, участвуют в передаче сигналов от органов чувств — зрительных, обонятельных и вкусовых. менты энергетического обмена, стали излюбленной мишенью токсинов? Ионные каналы представляют собой необычайно сильные усилители. Через одинединственный канал за одну секунду проходит около 10млнионов. Этоозпачает,чтодляперсдачи сигнала необходимо сравнительно небольшое количество белков ионных каналов на один нейрон. Поэтому сравнительно небольшое количество молекул токсина, обладающих высоким сродством к ионному каналу, способны оказать весьма сильное влияние на передачу нервного сигнала в организме. Для достижения эффекта подобной силы посредством влияния на метаболические ферменты, концентрация которых в клетке обычно гораздо выше, чем белков ионных каналов, понадобилось бы значительно болыпее число молекул токсина.
Краткое содержание раздела 12.б РЕГУЛИРУЕМЫЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ ° Ионные каналы, управляемые мембранныги потенциалом или химическими лигандами, — главные участники передачи сипшлов в нейронах и других клетках. ° Потенциалзависимые Ха'- и К'-каналы л1ембран нейронов проводят потенциал действ~и влоль аксона в виде волны деполяризации (вход Ха'), за которой следуст реполяризация (выход К ). ° Открытие потенциалзависимых каналов происходит в результате того, что трансмембранный пептид, несущий на себе высокую плотность зарядов (благодаря наличию остатков Агя или других заряженных аминокислотных остатков), перемещается в плоскости, перпендикулярной плоскости мембраны. ° Когда потенциал действия доходит до дистального конца пресинаптического нейрона, он вызывает высвобождение нейромедиатора. Нейромедиатор(например,ацетилхолин) диффундирует к постсинаптическому нейрону (или миоциту при нервно-мышечном сопряжении), связывается со специфическим рецептором на плазматической мембране и вызывает изменения Ь'ее Я.1 Иитегрины: двунаправленные рецепторы, ответственные за клеточную адгезию (641] Фиброцектцц ао вцеклеточцом еещестне ,:..„":;,~Фазу~:, " ~3-субъедцц и па -.': -ц.
~ уоое"'„.ц1пццг пзы-- 4;:.. 4",' ' Сам-связываю- ';, а шие сайты Богатый ццетеццом дамся -ООС .. "е-а --:-' Снаружи Внутри : Талин Актицовые фцлачец гы ' н цит~жкелете ° Ацетилхолицовый рецептор нейронов и миоцитов — химически регулируемый ионный канал; связываиие ацетилхолииа приводит к конформационцым изменениям, в результатее которых канал становится доступиым для прохождения ионов Ха' и Са~'.
° Образуемые многими организмами исйротоксины атакуют ионные каналы нервных клеток, поэтому действуют быстро и являются смертельно опасными. 12.7. Интегрины: двунаправленные рецепторы, ответственные за клеточную адгезию Иитегрины представляют собой белки плаэматической мембраны, отвечающие за прикрепление клеток друг к другу и к виеклеточиому матриксу, а также передающие сигнал через мембрану в двух направлениях (рис. 12-28).
В гсиомс млекопитающих обнаружены геиы 18 а-субъсдиииц и 8 р-субъедициц, которые встречаются в разных ткаиях, в различных сочетаниях и обладают разной специфичностью цо отношению к лигаидам. Повидимому, каждый иэ 24 обнаруженных до сих цор иитегрииов выполняет отдсльиую функцию. Ицтегрииы информируют клетку о состоянии сс окружения и псотому играют ведущую роль в процессах, связапиых с сслективиыми межклсточпыми взаимодействиями, таких как эмбриоиальиое развитие, свертывание крови, иммуцпые реакции, а также рост и метастаэироваиис опухолсй.
К висклсточцым ли1пндам иитегрицов относятся коллагеи, фибрииогсн„фиброисктии и многие другие белки, содержащие распоэиаваемую иитегрииами последовательиость — Агй — О!у — Ачр — (КОО). Короткие цитоплаэматическис участки о- и р-субъединиц взаимодействуют с белками цитоскелета, расположениого прямо под плаэматической мембраной (талииом,а-актииииом, виикулииом, паксиллииом и другими белками),модулируя сборку структур цитоскелета на основе молекул актииа Связь ицтегринов одиоврсмсиио с висклеточиым матриксом и с цитоскелетом позволяет клетке собирать ииформацию о состоянии вцеклеточиой и внутриклеточной среды, а также коордииировать положсиис цитоскслста и виеклеточиых участков адгеэии. Благодаря этой способности иктегрииы определяют форму, Рис.
12-28. Двусторонняя передача сигнала с помощью иитегрииов. Все иитегрииы имеют одну о- и одну ~-субъедииицу, причем каждая субъедииица состоит из короткого цитоплазматического участка, одной трансмембраииой спирали и большого виеклеточиого домела содержащего участок связывания лигаида. (3-Субъедиицца содержит много остатков Сух и внутрениих дисульфидных мостиков.
сс-Субъедииица во многих иитегрииах имеет несколько участков для связываиия двухвалеитных катионов, таких как катиоиы Са", иеобходимых для связывания лигандов. Среди лцгаидов во виехлеточиом матриксе можно назвать такие белки, хах холлагеи, которые содержат узнаваемую иитегрииом последовательность цБВ, или такие протеоглихаиы, хах гепараисульфат. Связывание внеклеточиого лиганда вызывает изменения конформации цитозольиых доменов, влияющие иа взаимодействие иитегрииа с белками, например с галином, который, в свою очередь, связывает иитегрии с антиповыми филаиеитами цитоскелета, поддерживающего плазматическую мембрану. Связывание виутриклеточных белковых лигаидов с цитозольиым доменом влияет иа сродства иитегрина х виеклеточиым партнерам, изменяя адгезию влетах иа виехдеточиом матриксе. 16421 Часть 1. 12.
Биосигнализация подвижность, полярность и диффсренцировку клеток мноп>х видов. При передаче внешнего сигнала внутрь клетки св>сзывание лишпда на расстоянии многих ангстрем от трансмсмбранной спирали приводит к тому, что внек еточнь>с домены иптегринов претерпевают значительные коцформационные изменения. Зги изменения каким-то образом влияют на расположение цитоплазматических «хвостов» и- и р-субъединиц, изменяя характер их взаимодействия с внузриклеточными белками и тем самым передавая сигнал внутрь клетки. Конформация и адгезивные свойства внеклеточных доменов интегринов также сильно изменяются при передаче сигнала из клетки. В одной из конформаций внсклеточпыс домены теряют сродство к белкам внеклеточного матрикса, по идущие из клетки сигналы мо>уг благоприятствовать образовапи>о другой конформации, которая способствует прочному связыванию инте- гринов с внеклеточными белками (рис. 12-28). Регуляция адгезионпой способности клеток играет ключевую роль в миграции лейкоцитов к участкам проникновения инфекции (слс рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
