Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 203
Текст из файла (страница 203)
Один из примеров — система, которая регулирует образование эрнтроцитов у млеко- питавших. Цнтокином (сигнальным вешеством, связанныл~ с развитием) лля этой системы является зритропоэтин (ЕРО) — состоящий из 165 аминокислот белок, производимый почками. Когда ЕРО связывается со своим рецептором па плазмагической мембране (рис. 12-18), рецептор димсризустся и становится способным присоединять растворимую протеинкнназу)АК (англ..галия л1пазе). Это связывание активирует )АК, которая фосфорнлирует несколько остатков Туг в цитоплазматическом домене рецептора ЕРО. Семейство факторов транскрипции, называемых ШТАТ (от англ.
з(лпа1 ггапзг(исегз апг1 асГ1па1ои о( Ггапзсэтрсюп), также является мишенялэн активности )АК. 5Н2-домен в ЯТАТ5 связывает остатки ОР-Туг в рецепторе ЕРО, переводя их в положение, удобное для фосфорилировання протеинкиназой ()АК). Когда ЯТАТ5 фосфорилируется в ответ па действие ЕРО, он образует димеры, способные проникать в ядро. Здесь ЯТАТ5 вызывает экспрессию (транскрип- Эритропоэтиц Рецептор ЕРО МАРК б ~--- 5Н2-домен а ;,.11ГАт'!' ~~ ,:~~ '1 ~Р,Р~„О+. 1НК ДНК«»а»Ь(»«."' «~~А.,л~~к":)«~,ц~~!'мэ Рнс. 12-15. Механизм передачи сигнала ЛАК-5ТАТ дпя рецептора эрмтропоэтмнв.
Связывание эрмтропоэтнна (ЕРО) вызывает днмернэацню рецептора ЕРО, что позволяет растворимой тнроэнннннаэе ЛАК присоединиться к внутреннему домену рецептора н фосфорнлнровзть его по нескольким остаткам Туг. а) По одному сигнальному пути 5Н2-домен белка 5ТАТ5 связывается на рецепторе с остатками ®.Туг, что приводит к сближению рецептора н 5АК. Фосфорнпнрованме 5ТАТ5 ЗАК-нннзэой позволяет двум молекулам 5ТАТ образовать дммер, прн этом каждая молекула связывает разные остатки ОР-Туг.
Днмернэацня 5ТАТ5 экспонирует последовательность Н15 (от англ. пис1еаг 1осантаноп эеоцепсе), которая обеспечнвает транспорт 5ТАТ5 в ядро. В ядре 5ТАТ вызывает экспрессию генов, контролируемых ЕРО. б) Второй сигнальный путь запускается аутофосфорнлнрованнем ЭА1С которая присоединяется к ЕРО, связанному с рецептором. адатггерный белок ОгЪ2 связывает ®-Туг в ЗАК н запускает каскад МАРК нан в ннсупнновой системе (см.
Рнс. 12-15). цию) специфических генов, необходимых для созревания эритроцнтов. Система )АК-ВТАТ работает в нескольких сигнальных путях, включая путь гормона лептнна, летально описанный в гл. 23 (рис. 23-37). Активированная )АК может также при участии СгЬ2 запускать каскал МАРК (рис. 12-!8, б), который приволит к изменению экспрессии специфических генов. 12.3 Рецепторные ферменты (525] Белок 5гс — еще одна растворимая протеинтирозинкиназа, которая связывается с некоторыми рецепторами, когда они присоединяют лиганды.
В белке Бгс впервые был обнаружен характерный ОР-Чуг-связывающий домен, который впоследствии получил название «ВН2-домен». Сигнальные системы связаны между собой сложным образом Для простоты мы рассматривали отдсльные пути передачи сигналов как независимые последовательности событий, нриволягцих к отдельным мстаболическим последствиям, однако на самом деле между сигнальными системами существует тесная взаимосвязь.
Система регуляции метаболизма сложно переплетена и многослойна. Мы отдельно обсуждали пути передачи сигнала от инсулина и адреналина, по они не являются независимыми. Во многих тканях действие инсулина противоположно метаболическому действию адреналингн а активация инсулинового сигнального нуги ослабляет передачу сигнала по )э-адрепергичсскому пути. Например, тирозипкиназа инсулинового рецептора напрямуто фосфорилирует два остатка Туг в цитоплазматическом домене ()т-адрснергического рецептора, а активированная инсулином РКВ (рис.
12-19) фосфорилнрует два остатка Ясг в той жс области. Фосфорилированис этих четырех остатков приводит к и итеры адизации )эт-адрепергичсского рецептора, в результате чего он «выходнт из строя», а клетка становится менее чувствительной к адрсналину. Другой тип связи между этими рецепторами проявляется, ко~да остатки ®-Туг в рт-адренергическом рецепторе, фосфорилированныс под действием ипсулинового рецептора, служат местом присоединения содержащих 5Н2-домен белков, таких как СгЬ2 (рис. 12-19, слева). Активация инсулином фермента ЕНК в МАРК-каскаде (см.
Рис. 12-15) происходит в 5-10 раз активнее в присутствии Вт-адренергического рецептора, возможно, благодаря существованию этой взаимосвязи. Системы передачи сигнала, использующие сАМР и Са', также взаимозависимы: каждый вторичный мессенджер влияет на образование и концентрацию другого. Одна из основных задач системной биологии состоит в сортировке результатов таких взаимодействий в метаболизме всех тканей организма — прямо скажем, задача не из легких! [626] Часть 1.
12. Биосигкзлизация Инсулин т ~" "' "'~' * -увяз Яф ~р~Р) Интернзлиззция ОРСК уменылзег его чувствительность Ядро Изменение в экспрессии генов Рис. 12-19. Взаимодействие между инсулиновым рецептором и Р;адренергическим рецептором (или другим 6РСК). При активации 1НБ-К в результате связывания инсулина его тирозинкиназа напрямую фосфорилирует Р,-адренергический рецептор (справа) по двум остаткам тирозина (Туг"' и Туг"') вблизи С-конца белка и, кроме того, путем активации протеинкиназы В (РКВ," см. рис. 12-16) вызывает фосфорилирование двух остатков Бег в той же области.
В результате такого фосфорилировзния происходит интернализация адренергического рецептора ослабляющая ответ на адреналин. С другой стороны, катализируемое инсулиновым рецептором фосфорилирование 6РСК (это может быть как адренергический, так и какой-то другой рецептор) по С-концевым остаткам Туг (слева) создает условия для активации МАРК-каскада (си.
рис. 12-15); роль адаптерного белка при этом исполняет 6гЪ2. В данном случае 1НБ-К использует 6РСК для усиления проведения собственного сигнала Краткое содержание раздела 1К.З РЕЦЕПТОРНЫЕ ФЕРМЕНТЫ ° Инсули новый рецептор (1)ч 3-К) — прототип рецепторных ферментов с тирозипкиназной активностью. Когла инсулин связывается с рецсптором„каждый ар-димер рецептора фосфорилирует р-цепь его партнера, активируя тирозинкиназную активность рецептора.
Зта киназа катализирует фосфорнлирование остатков Туг в других белках, таких как 1Ко-1. ° Фосфорилированные остатки 1КЬ-1 служат центрами связывания для белков с оН2- доменами. Некоторые из этих белков, такие как СгЬ2, имеют два (или более) связываю- щих белки домена и могут служить адаптера- ми, сближаюгцими два белка. ° ооз связывается с СгЬ2 и катализирует обмен С()Р на СТР на белке Каз (малый С-белок), который в свою очередь активирует каскад протсинкиназ, заканчивающийся фосфорилированисм белков-мишеней в цитозоле или ядре. Результатом являются специфические изменения метаболизма и экспрессии генов.
° Фермент Р1-3К, активированный в результате взаимодействия с субстратом 1Ко-1, превращает мембранный липид Р1Рт в Р1Рз, который становится местом сборки белко- 12.4 Рецепториые ~уаиипатцикяазы, сбмр и протеинкиназа 6 (627) Рецептор АХР Рецепторы туанилина и андотоксина Внеклето- ГтБз чные липшдсвязывающие ) (рецептор- Ф' Гя.«З ные) домены:ЬР Д '« Н3Х' " "* 'к Растноримая актиыируемая ИО ~уанилатциклаза О О О О 11 11 11 Π— Р— Π— Р— Π— Р— О— 1 1 1 О О О ОН ОН ОТР О вых комплексов для второй н третьей ветвей инсулннового сигнального пути. ° В сигнальной системе )АК вЂ” ШТАТ растворимая тирозинкнназа )АК активируется в результате связывания с рецептором, а затем фосфорилирует фактор транскрипции ШТАТ, который входит в ядро и влияет на экспрессию ряда генов.
Между сигнальными системами существуют сложныс и протяжснные связи, которые позволяют осуществлять контроль и тонкую настройку действия множества гормонов. 12.4. Рецепторные гуанилатциклазы, с(зИР и протеинкиназа 6 Гуанилатцикдазы (рис. 12-20) — рецепторные ферменты, которые в актнвированном состоянии производят нз СТР вторичный мессенджер 3',5'-циклический гуанозинмонофосфвт (циклический СМР, сСМР): О=Р О ОН 1 О циклический Э',5'-~уанозинмонофосфат («ОМР) «т лФ' точные г),,' т' б.
ча';:. каталити- ':„.""~~1: ' '*'""1«Гем .-'Ф т е, . четкие '"«» ''. (произаоля- 1 щие сСМР) ломены Саязанные с мембраной гуанилатниклазы а б Рис. 12-20. Два иэофермента туанилатциклазы, участвующие в передаче сигнала. а) Один изофермент существует а двух похожих пронизывающих мембрану формах, актианрующихся анеклеточнымн лигандами: атриальным натрийуретическим фактором (яйр) (рецепторы а клетках собирательных трубочек почек и гладкой мускулатуры кровеносных сосудов) и гуанилином (рецепторы а клетках эпителия кишечника). Рецептор гуанилнна является также мишенью одного из видов бактериаяьного зндотоксина, который вызывает сильную диарею. б) Другой изофермент растворим и активируется анутриклеточным монооксидом азота (йО); эта форма находится ао многих тканях, а том числе а гладкой мускулатуре сердца и кровеносных сосудов.
У животных многие эффекты сСМР опосредованы сСМР-завнсимой протеинкиназой (протеинкинвзой С, РКС). Прн активации за счет сСМР РКС фосфорилируст в белках-мишенях остатки Бег н ТЬг. Каталитический и регуляторный домены этого фермента содержатся в одтюй-единственной полипептндной цепи (М„80 000).
Часть рсгуляторного домена хорошо укладывается в субстрат- связывающий карман. Связывание сСМР приводит к выталкиванию этого «псевдосубстрата» из участка связывания н освобождает этот участок для присоединения белков-мишеней, содержащих копсепсуспуто последовательность РКС. В разных тканях циклический СМР псрсносит разную информацикь В почках и кишечнике он индуцирует изменения ионного транспорта и удержание воды; в сердечной мышце (тнп гладкой [628! Часть 1. 12. Биосигнализэция Аргинин Нитруллин мускулатуры) он передает сигнал о расслаблении; в мозге он может принимать участие как в развитии, так и в работе взрослого мозга Гуанилатциклаза в почках активируется гормоном атриальным натрийуретическим фактором (АХГ, от англ.
айЫ пгхпиге6с !пс(ог), который высвобождается в предсердии, когда сердце увеличивается при увеличении объема крови. Переносимый кровью н почки, ЛИГ активирует гуанилатциклазу в клетках собирательных трубочек (рис. 12-20, а). В результате увеличивается концентрация сСМР что стимулирует усиленное выведение почками Ха' и, следовательно, воды, обусловленное изменением осмотического давления. Потеря волы уменьшает объем крови, противодействуя стимулу, который вначале привел к секреции А!ЧЕ В гладкой мускулатуре сосудов также расположена А)ЧР-рецепторная гуанилатциклаза; при связывании со своим рецептором А)ЧГ вызывает расслабление (вазодилатацию) кровеносного сосуда„что увеличивает ток крови прн уменьшении кровяного давления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
