Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 198
Текст из файла (страница 198)
12-3). Например, глюкагон связывается со своим рецептором на плазматической мембране адипоцитов, активнруя (через С,.- белок) аденилатциклазу. РКА, активированная в результате увеличения концентрации сАМР, фосфорилирует н активирует два белка (перилипин и гормонзависимую триацилглицеринлипазу;см. рис. 17-3), ключевые для преврац(ения депонированного жира в жирные кислоты, что приводит к мобилизации жирных кислот. Аналогичным образом пептидный гормон АКТГ (адренокортикотропный гормон, называемый также кортикотропином), производимый передней долей гипофиза, связывается со специфическими рецепторами коры надпочечника, активируя аденилатциклазу и вызывая таким образом увеличение концентрации сАМР. Затем РКА фосфорилирует и активирует несколько ферментов, необходимых для синтеза кортизола и других стероидных [608[ Часть|.
12. Биосип>аяизация Алрыоьп>п (11-ащ>сш >и и и с>гоб) 1истамш. [ !.1>[' 1. г>~ ьлз гоп Дофампл [Г>ь Нт[' Кор> топ)юпо и (А К'П') Кг>ртна>>!я цццц>6>си>>бождал пни!! >т>рл>гп> (ю~)>> пнц>ронин-рлзпз>ги>п орион) (КРГ) ( грр) Мгла>испит>тпм>сдпр> лпц>г>! и рмоп ГМ( 1 ) !)дора > г> ь>' (ил отсс > иг>) !!»рат»!ич»сила!! В>рты 1!Рос»>сч>п>днп>«1:1, Г>2 (!%1:1, РСБ2) Ссрсиош> и [5- НТ-1а.
5-1ГГ-2 [* С омам ютзтип Ус»» и >т. и>'внус« (сладки!!. > о!>и ни й) 5 цроиролпый б>рлюл(1пГГ) Фоллпкудбстпм)дпрун>ппгй горы>ш (с)>СГ) * В каалратиых скобках указаны подтипы рспепторов. Рсцспторы разных подтипоа могут ил>еть исодииакоаыс механизмы передачи сип>ача. Напримср, в пеги>торых тканях рецепторы ссротоциоа относятся к подтипам 5-11Т1а и 5-НТ-1Ь, которыс работают через алспилатциидазу и сАМР, а а других тканях — рецепторы полю>па 5-11'!ч1г, лейстаую>цис по механизму вкаючаю>лему фосфочипазу С-1Р> (табл. 12-4) гормонов. Во л>ногих типах клеток каталитическая субъединица РКА также может проникать в ядро, где она фосфорилирует белок СКЕВ (от англ. сАМР гезропзе е1етепг [>тйп8 рп>ге!и), который изменяет экспрессию специфических генов, регулируемых сАМР Некоторые гормоны действун>т, инаибирун аденилатциклазу, понижан уровень сАМР и подавляя фосфорилирование белка.
Например,связывание сол>атостатина с рецептором приводит к активации иигибиторного С-белка Сь гомологичногобелку Сб С; ингибирустаденилатциклазу и понижает концентрацию сАМР Эффект соматостатина, таким образом, служит противовесом действи>о глюкагона. В жировой ткани простагландин Е1 (РСЕ1; см. рис. 10-18) ингибирует адепилатциклазу, вследствие этого концентрация сЛМР понижается, а мобилизация липидных резервов под влиянием адреналина и глюкагона замедляется. В некоторых других тканях РСЕ! стимулирует синтез сАМР так как его рецепторы сопряжены с аденилатциклазой через стимулирующий С-белок С, В тканях с с>;адренсрги чески ми рецепторами адрсналин понижает концентрацию сАМР поскольку а>-рецепторы сопряжены с адспилатциклазой через ингибирующий С-белок С» Короче говоря, внеклеточнос сип>альнос вещество, такое как адрсналин или РСЕ1, может оказывать совсршепно различные эффекты на ран ные ткани или типы клеток в зависимости от трех факторов: типа рецепторов в ткани, типа С-белка (С, нли С;), с которым сопряжен рецептор, и набора ферментов, являющихся мишенями РКА в клетках.
Используя все факторы, приводящие к повышению и понижении> концентрации сАМР клетка достигает той интеграции сигналов, которую мы определили как основную особенность механизмов передачи сигнааа (рнс. 12-1, г). Четвертый фактор, объясняющий, как один вторичный мессенджср (сАМР) может опосредовать так много сигналов, — это ограниченно процесса сигнализации определенной областью клетки с помощьн> белков-адаптеров (некаталитических белков, которые удержнван>т вместе другие белковые молекулы, работа>ощне согласованно; см.
ниже). Белки, заякоривающие киназу А (от англ. А й!пате ап)>сог!п8 ртгетз— АКАР), являются «Г>ива>ситными»; одна часть связывается с К-субъеди пицей РКЛ (рис. 12-6, а), а другая со специфической структурой внутри клетки, удерживая РКА вблизи этой структуры. Например, специфические АКАР связывают РКА с микротрубочками, актнновыми филамснтами, Са"-каналами, митохоцдриями и ядром.
Разные типы клеток содержат различимо АКАР так что сАМР имеет возможность стил>улировать фосфорилированис митохондриальных белков в одной клетке и фосфорнлированне актиновых фнламентов в другой. В некоторых случаях АКАР связывает РКА с ферментом, вызывающим активацию РКА (аденилатциклаза) илн останавливающил> ес действие (сАМР- фосфодиэстсраза или фосфопротеинфосфатаза) (рис. 12-9). Близкое соседство активирующих и ипгибирующих ферл>ептов, по всей вероятности, необходимо для достижения очень быстрого локального ответа. В дальнейшем мы увилил>, что некоторые сигнальные л>смбранные белки 12.2 Рецепторы, сопряженные с б-белком, и вторичные иессенджеры [609) АТР1рх, в Рт„(" а Ащх*ю1в ввгсав* юоввют Асов в взяв 11 Бв.юврщ свв )Встреч вьв ж,бвв твхвжгй ~ватвв 1вспгмвв ~ 111)в Квю ввсп Аввввгчюв Аувгвв 1(вч 'вл вгвгв в в в в ввввждгж вггвй ~ врвг(в (Г)зГ) с)ксвтвцвв Лцспыхолвв (втсвв1ввввввй К1,) ' В кваара гвых скобках полтины рецепторов; см.
примечание к табл. 12-3. , РХЖ р,'" АТР ' ' ' субъелвввцы АКАР Рис. 12-9. Нуклеация надмолекулярных комплексов белками, заякоривающими киназу А (АКАР). Несколько типов АКАР (зеленый) выступают в роли многоваленткых каркасов, удерживая каталитические субъединицы РКА (синий) путем взаимодействия с регуляторными субъединицами РКА (красный) вблизи определенных органелл или участков клетки. АКАРУ9 на цитоплазматической стороне плазмалеммы связывает РКА и аденвлатциклазу (АС). сАИР который производит аденилатциклаза быстро и практически без потерь достигает находящейся поблизости РКА. АКАР79 также может связывать саму РКА (не показано), ее целевой белок (ионный канал) и фосфопротеинфосфатазу, дефосфорилирующую целевой белок. АКАР290 (гравии) прикрепляет РКА к плазмалемме и связывает сАИР-фосфодизстеразу (РВИ), которая подавляет сигнал РКА, превращая сАИР в АНР.
В обоих случаях АКАР создает высокую локальную концентрацию ферментов и вторичных мессенджеров, сильно локализуя таким образом сигнальную цепь. (включая адеиилатциклазу) локализованы в определенных участках мембраны в рафтах или кавеолах (см. разд. 12-5). Для проведения исчерпываюгцего анализа механизмов передачи сигнала исследователь должен владеть достаточно точными инструментами, позволяющими изучать пространствешювременные аспекты функционирования системы передачи сигнала на уровне субклсточной орпвнизации и в режиме реального времени. При анализе внутриклеточной локализации биохимических процессов биохимия смыкается с клеточной биологией, а находятциеся на стыке этих областей методы играют неоценимую роль в изучении путей передачи сигналов.
Например, в таких исследованиях широко используются флуоресцентные зонды. Связывание функциональных белков с такими метками, как зеленый флуоресцентный белок (СЕР), позволяет установить их локализацию в клетке (см. рис. 9-15, а). Изменения в связывании двух белков (например, К- и С-субъсдиниц РКА) можно наблюдать путем измерения прямого переноса энергии между флуоресцентными метками, связанными с каждым из белков (этот метод называется резонансным переносом энсрпш флуоресценции, ГНЕТ, см.
доп. 12-3). Диацилглицерин, инозиттрисфосфат и Са' играют сходные роли вторичных мессенджеров Еще олин большой класс СРСН вЂ” рецепторы, через б-белки сопряженные с фосфолипазой С (РЕС) плазматической мембраны, которая специфична в отношении содержащегося в плазматической мембране липида фосфатндилинозит- 4,5-бисфосфата (см. Рис. 10-16).
Когда гормон этого класса (табл. 12-4) связывается с соответ- Свеч (у О~взор)втв) Се*впгв вв ! врсвв1хвввгвв вввввилвхвввв1 сормов (ТРГ) с1в1втор Расс в жг трввбввв1 вся(Р1Х'Р) 16101 Часть 1. 12. Биосигиаякзация о 1ормои (Н) связывается со специфическилг рецептором Рспсп гор Внеклеточное пространство аза С (Р(С) Плазматичсская мембрана 0 со связанным СТР „Вгр передвигается к Р1.С Сч, и активирует ес.
® Активная РЕС расщепляет фосфатилилинозит-4,5-бисфосфат на инозиттрисфосфат (1Рз) и диацилглицерин. Эидоплазматический , (пегое. гзицс1чп 1Рз Протгииьпвззз ( цкщзппг гокчочпюх геявюпягюй гзжглов озогяяе кгичо'о~ые ейгч впе Гп)Фк)пов, Рис. 12-10. Дитивируемая гормоиом фосфолипаза С и 1Р,. Два внутриклеточных вторичных мессенджера производятся в гормончувствителъной фосфатидилинозитной системе: инозит-1,4,5-трисфосфат (1Р,) и диацилглицерин. Оба вещества вносят вклад в активацию протеинкиназы С. Увеличивая концентрацию Са' в цитозоле, 1Р, активирует также другие Са"-зависимые ферменты; таким образом, Са" тоже действует как вторичный мессенджер.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
