Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 196
Текст из файла (страница 196)
В качестве прототипа всех белков лаппого суперсемейства можно рассматривать нсболыиой сигнальный белок Каз (М, 20 кДа; рис. 2). Нри свнзывании СТР С-белок переходит в такую конформацию, глс некоторые ранее скрытые участки (называемые переключатель 1 и переключатель 11) оказываются доступными лля взаимодействия с белками, находящимися далее на пути передачи сигнала; это продолжается Ло тех пор, пока С-белок пе инактивирует сам себя в результате гилролиза связанного СТР ло СГ)Р. Конфорл>ацию С-белка определяет фосфатпая группа в СТР, которая взаимодействует с участком, называемым Р-петлей (англ, рйозрйаге-Ьтг(>лл; риг. 3). Фосфат- 12.2 Рецепторы, сопряженные с б-белком, и вторичные мессенджеры )601) О 1рпбож: 1 1>то>оно< (К)е>«'; ; 'Факторы "; а',,~',К':;1 обмена ,"-.''Ч>Н>>.;.': СТР-СОР СТР -- -...::.
- --. - СОР Р-петля (»<э>)«т«йць( ' 1 .,;>ггг<Ж;4 Х-' ., "О--Р=--О ' '. '' И Рис. 3. Гидролиз связанного 6ТР под действием 6ТРазной активности Каз и соответствующего белна 6АР приводит к разрушению водородных связей с остатками Т(>г>э и 6!ую, в результате чего белок переходит в такую конформацию, в которой области переключателя [ и переключателя П онаэываются недоступными для взаимодействия с другими белками, например с Ка(.
ная группа в СТР связана с остатком 1.уэ Р-петли, кроме того, атомы кислорода этой фосфатной группы обрааун>т водородные связи с двумя другими важными остатками — остатком Т)>г>з в переключателе 1 и остатком С!ую в переключателе П. Эти водородные связи, как пара пружин, улсржинан>т белок в активной конфорл<ации. При рас>цеплении СТР ло СОР с высвобождением Р; водородные связи рж>рываются, а белок переходит в неактивную конформацию, скрывая те участки, которые в активной конформации взаимодействовали с другими веществами.
Между остатком А!аыл и кислородом гуанина образуется водородная связь, что способствует связыванию именно СТР, а не АТР. Собственная СТРазиая активность С-белков примерно в 10э раз усиливается под действием актива- торных белков САР (англ. СТ<т>зе аспг>агог ргоге>пэ), которые в случае гетеротримерных С-белков называют КСБ (англ. геди(агота ог' С-рпхе>п ирайпд, рис. 4). Таким <>бразом, белки САР (и КСЯ) определяют продолжительность «включенного» состояния. Остаток Агд этих белков проникает в активный це>пр СТРазы С-белка и участвует в катализе.
Для ускорения про- цссса замены связанного С()Р на СТР приводящего к переходу белка в активную конформацию, требуется участие связанных с С-бслком факторов обмена гуаннновых нуклеотидов СЕР (англ. дт<апоппе пас(еоЫеехсБапдиЯсго>з) (рис. 4). Поскольку С-белки играют ключевую роль во множестве путей передачи сигнала, пеуливительно, что дефекты этих белков приводят к развитию различных заболеваний. Примерно в 25У>«всех видов рака человека (а в некоторых видах рака — в горазло большей пропорции) имеет место мутация белка Каэ (обычно она затрагивает один из клк>чсных остатков >С-бг,я>к 4 , О>тйьгпв>< ый)С) > > 1(а>к > явный) >— а н <СЦП РОчт, :::.'АСа'ы, 16»1„ Слр ><СИ Ферменты нижележащего Модуляторы эфф<'ктоРа активности СТРазы Рис.
4. Факторы, регулирующие активность 6-белков (изображены зеленым цветом). Неактиш<ые 6-белки (как маленькие„такие как Как так и гетеротримерные 6-белки, такие нак 6,) взаимодействуют с факторами обмена нуклеотидов (6ЕР; изображены красным цветом; часто они представляют собой активируемые рецепторы, такие нак родопсиновый и р-адренергический рецепторы, и Яоэ) и активируются при связывании 6ТР. Антивированные 6-белки далее активируют следующие в пути передачи сигнала эффенторные ферменты (изображены синим цветом; сюда относятсл такие ферменты, как с6МР фосфодиэстераэа, аденилатциюшза и Ка1). Активаторные белки (6АР в случае небольших 6-белков) и регуляторы передачи сигнала с участиеи 6-белков (К6К изображены желтым цветом) модулируют 6ТРазную антивность 6-белков, определяя длительность их нахождения в антивном состоянии.
16021 Чапь 1. 12. Биосигнаяизация в области участка связывания СТР или в Р-петле), практически уничтожающая СТРазную активность белка. Белок Каз, активнроваппый в результате связывания СТР продолжает постоянно находиться в активной конформации, стимулируя деление клеток, которым делиться нс следует. Ген опухолсвого супрессора >УГ1 кодирует белок СЛР, усиливающий СТРазнук> активность нормальноп> белка Каз. Мутации в области АГГ1, приводящие к образованию нефункционального САР, лишают Каз внешней помощи и оставля>от со своей собственной СТРазной активностью. Таким образом, активированпый в результате связывания СТР белок Каз остаетгя активным и пр»- должает посылать клеткам сигнал к делению.
Дефект гсгеромсрного С-белка также может вести к развитию забгьзевания. Мутации гена, кодирующсго субъсдиницу С,(ответственную за изменение концентрации «АМР в ответ на гормональный стимул), могут привести к образованна> Са, находящуюся в постоянно активном или постоянно неактивном состоянии. «Активирующиеь мутации обычно затрагивают важные для СТРазной активности остатки и вызынают постоянное повышение концентрации сАМР с серьезными последствиями, включая нежелательную пролифсрацию клеток. Например, такие мутации обнаруживаются в 40««случаев адспомы гипофиза. У людей с «ииактивнруюп>ими» мутациями Са нс происходит реакции па гормональные сигналы (например, на сигналы гормона щитовидной железы), передаваемые при участии сАМР Муга>гни гена субъединицы трансдуцина Та, участвующей в передаче зрительных сигналов, ведут к нару>вению ночного зрения (куриной слепоте), вероятно, в резульште нарушения взаимодействия между активированпой субъсдиницсй То и фосфодизстеразой внсшнсп> сегмента палочек сетчатки (см.
Рис. 12-38). Вариации последовательности гена, копирующего 6-субъсдиницу гетеротримсрпого С-белка, часто обнаруживают у людей с повышенным кровяным давяени- на рис. 12-14 и 12-22). Строение субстрат- связывающего кармана н молекуле РКА аналогично таким жс участкам во всех других известных цротеинкиназах (рис. 12-6, б). Некоторые остатки в этом кармане встречаются и в тысяче других молекул протеинкиназ. ем; возможно также, что именно этот ген участвует в развитии ожирения и атеросклероза. Патогенныс бактерии, вызывающие холеру и ко>слюн>, продуцируют токсины, действующие на С-белки и мешающие нормальной передаче сигнала в клетке. Холерный токсин, секретирусмый Ипо г>гоге>пе в кишечнике зараженного человека, представляет сгкюй гомодимсрный белок.
Субъединица В связывается со специфическими ганглиозидами на поверхности зпитслиальных клеток кип>очиню>, обеспечивая вход в клетку субъединицы Л. После вхождения в клетку субъслиннца А распадается на две части — фрагмент А1 и фрагмент А2. Дгалее А1 связывается с факторол> рибозилирования АОР (АКГБ; представляет собой небодывой С-белок клетки-хгхшина) черн> аминокислотныс остатки в области переключателей 1 и П, которые доступны только в точ случае, сслн ЛКГ6 находится в активной форме, т. е.
со связанным СТР Связывание с ЛКГ6 активирует фрагмент А1, который катализируст перенос АОР-рибозы от ~ЧАО' на остаток Агй в Р-петле субьсдиницы С, (рис. 5). ЛОР-рибозилированис блокирует СТРазцую активность С„ делая С, постоянно активной. Это приводит к постоянной активации адснилатгтикзазы зпнтс- лиальных клеток кип>ечника, повьппаст конце>гграци>о сАМР и активирует РКА. РКА фас>гх>рил пруст хлорный канал СГТК (см.
доп. 11-3) и >Ча'/Н -обмеппик в зпителиальных клетках кишечника. Происходящий в результате згих событий отток >чаС) вызывает массивный вы- ход и>ды через кишечник, поскольку клетки стремятгя предотвратить надвиганяцееся нарушение осмотичсского давления. Поэтому основным и наиболее опасным проявлением холеры является выраженная потеря организмом поды и электролитов.
При гггсутствии усиленной регидратациопной терапии подобное состояние может закончиться летальным исходом. Коклюшный токсин, выделяемый бактерией Во>- Неге((а реггиягл, катализирует ЛОР-рибозилирование субъединицы С„предотвращая тем самым обмен СОР Как показано на рис. 12-4, а (стадия Ов), РКА регулирует несколько ферментов, участвующих в сипгальных путях (табл. 12-2). Хотя белки, регулируемые посредством сАМР-занисимого фосфорилирования„выполняк>т различимо функции, все они имеют сходную алзинокислотную после- 122 Рецепторы, сопряженные с б-белком, и вторичные иессеиджеры 1603) ' 'Ф ~р«ж у' '""3~фч «я О Нормальный О.: СТРазная активность прерывает сигнал ст рецептора аленилатциклазе. НО ОН О 11 кииивимя токсин О О 11 11 О СН» — Π— Р— Π— Р— Π— ~ Рябова 1 — Аленин) я — хн 1 Н Н О О Н Н АОР-рибозилированный О;. СТР»зная активность НО ОН ЛОР-рибоза ииакгивирована." О, посюянно активирует аденилатциклазу.
Рис. 5. Бакгериальнме тохсины, вызывающие холеру и хоклювь — зто фермент»с катализирующие перенос АБР-рибозной группы с ПАП' на аргинин в 6, (при холере; показано на рисунке) или на цистеин в 6; (при коклюше). Модифицированные таким образом 6-белхи не способны воспринимать нормальный гормональный сигнал. Причиной нарушений при обоих заболеваниях является дефект регуляции аденилатцихлазы и образование избытка сАМР. ца СТР и блокируя ингибированис алснилатцикиазы пол действием С» Бактерия поселяется в лыхатсльпых путях, где разрушает клетки мерцательпого эпителия, которые в норме должны уци пожать слизь. Необходимость очистки дыхательных путей при отсутствии соответствующей акгивности эпителия приводит к сильнейшему кашлю; этот кашель с удушьем и есть основной симптом заболевания, кроме того, при кашлс бактерии попадая>т в воздух и в организмы других лю- довательность вблизи остатков Бег или Т)зг, подвергавшихся фосфорнлированню.
Именно эта область обусловливает регуляцию таких белков протеинкинаэой А. Субстратсвязываюший карман РКА узнает эти последовательности и фосфорилируст остаток Бег илн ТЬг. В результате срав- 11 — О О СНз — Π— Р— Π— Р— Π— ( Ри бова ) — ( Аленин ~ лей. Каким образом лсфекг сигцачьпого пути с участием С-белка приводит к уничтожению мерцательного эпителия, ло сих пор окончательно ис установлено. Принимая во внимание большое число сопряженных с С-белком рецепторов в гсноме человека, можно прогнозировать с уверенностью, что в результате новых исследований появятся дополнительные примеры того, как дефекты сигнальных путей с участием С-белков влияют на здоровье чсловека.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
