Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 195
Текст из файла (страница 195)
Эти рецепторы опосредуют изменения в энергетическом обмене, как описано в гл. 23, в том числе усиливают расще1шение гликогена и жиров. Адрснсргичсские рецепторы подтипов )3, и рз работают по одному и тому же механизму, поэтому мы булем употреблять слово «р-адренергический» в отношении обоих видов. р-Адренергический рецептор является интегральным белком с семью гидрофобными областями из 20 — 28 аминокислотных остатков, которые, извиваясь, как змея, пронизывают мембрану семь раз (поэтому такие рецепторы называют еще серпентиновыми рецепторами или семиспиральными рецепторами).
Связывание адрсналина с участком рецептора, находящимся глубоко внутри мембраны (рис. 12-4, а, стадия 0)), способствует конформационным изменениям во внутриклеточном домене рецептора, (598] Часть1. 12. Биосигнаяизация 01 Алреналнн прнсоелнняется к специфическому рецептору. Снарунги т' ЩДр АО ,~ФРйРФтР" О:"~,, ' ' 2ДФ:ипФпи'"тилт34)ттМ~ФифйуиРФФЧЬ"РЭлРйаФ.Злаки'~~* Внутри ОТР ООР „, )и т л",' ",""~~йт АТР Ф Сз) о С5) Ов Аленнлатцнклззз Занятый рецептор нызы- Сз (а-субъелнннцз) изет замещение С()Р, придвигается к ааесвнззнного с Сз, на СТР ннлатцнклззс н актнвнрующий Сз.
активирует ее. катзлизирует образование сАМР фптфп ти» тора:и егитнзп кил итк.иптпапи 5чАМР )чН2 Х (.,„.3 „Н,ΠΠ— Р— О— О Еии фон и и тат р,ли ии н~ ич «ик нукиоптиаоа ОН ОН О=Р О ОН О Циклический зленознн-3',5сыонофосфзт (сЛМ Р) ОН ОН Лденоз ни-5'- ыонофосфзт (АМ Р) АТР Рис. 12-4. Действие адреиалина; ()-адреиергический путь передачи сигнала.
а) Механизм сопряжения связывания адреналина (А) с рецептором (кес) с активацией аденилатциклаэы (АС); в тексте обсуждаются семь этапов работы этого механизма. Та же молекула аденилатциклазы в плазматической мембране может регулироваться стимулирующим 6-белком (6,), как показано на рисунке, или ингибирующим 6-белном (6;) (не показано). 6, и б; находятся под действием разных гормонов.
Гормоны, индуцирующие связывание 6ТР с бр вызывают ннгибпроаание аденилатциклазы, приводя к понижению внутриклеточной концентрации сАМР. б) Совместное действие ферментов, каталиэирующих стадии ® и Ф, приводит сначала к обраюванию, а затем к инактивации вторичного мессенджера — сАМР. что влияет па его взаимодействие со вторым белком сигнального пути — гетеротримерным СТР- связывающим стимулирующим С-белком, илн С„на внутренней стороне плазматической мембра~ы. Альфред Г. Гилма~ и Мартин Родбел обна- ружили, что при связывании СТР с Са последний стимулирует образование сАМР аденилатциклазой (см.
ниже) плазматической мембраны. Белок (', является прототипом семейства С-белков, участвующих в биосигнализации (см. доп. 12-2); )чн Х О вЂ” Р— Π— Р— Π— Р— Π— СНа О О О О никак:и Н Н Н ' Н сЛМР Фосфорнлирозаннс активирует клеточных белков РКА. — + протеннкнназой А (РКА) вызывает клеточный ответ на действие От ацрензлннз. сАМ Р разлагается, прекращается активация РКА. 122 Рецепторы, сопряженные с 6-белком, и вторичные мессенджеры [5991 это гетеродимер с субъсдиницами ст, ~3 и Т. Когда СТР занимает нуклеотилсвязывающий сайт, Сл (сл-субъсдиница), С, поворачивается и может после этого активировать адснилатциклазу (АС на рис.
12-4, а). Когда с этим сайтом связан С() Р С, нс работает. Активированный Д-адрснсргический рецептор взаимодействует с С„ катализируя замещение связи с СПР на СТР и переводя С, в активную форму (стадия ®). По мере того как это происходит, р- и т-субъелиницы ('л уходят от и-субъединицьк образуя Ду-димер, а (',.а со связанным СТР передвигается в плоскости мембраны от рецептора к близлежащей молекуле аденилатциклазы (стадия Оз).
Слет удерживается в мембране, ковалептпо связываясь с пальмитоильной группой (см. Рис. 11-14). Аденнлатцнклаза — интегральный белок плазматической мембраны, се активный центр расположен па внутренней стороне клеточной мембраны. Связывание активного С,.о с аденилатпиклазой стимулирует циклазу катализировать синтез сАМР (рис.
12-4, а, стадия Оа, см. также рис. 12-4, б), увеличивая концентрацшо сАМР в цитозоле. Взаиьтодействис между С,а и аденилатциклазой становится возможным лишь тогда, когда области «переключателей» в белке С«а в результате конформациопных изменений, вызванных связыванием СТР оказываются на поверхности.
Это стимулирующее лействие С,а является само»имитируемым; Сз,а — это СТРаэа, котора» сама себя еыютючает, превращая связанный СТР в СПР (рис. 12-5). После этого неактивный С,.а ухолит от адепилатциклазы, делая циклазу неактивной. После того как С,тт снова связывается с р- и у-субъединицами ((т,~)Т), Сл опять способен взаимодействовать с рецептором, связанным с гормоном. Множество С-белков играют роль переключателей в системах передачи сигнала с участием ()РСК и во многих процессах, в которых происходит слияние или расщепление клеточных мембран (доп.
12-2). 41 Тримериые 6-балки: молеиуляриые выключатели Адреналнн действует, вызывая увеличение концентрации сАМР вследствие работы аденилатциклазы. Циклический АМР в свою очередь, в результате аллостеричсской регуляции активирует сАМР-зависнмую протеинкинвзу, называелэую иначе протеинкиназой А или РКА (рис.12-4, а, стадия ®), которая катализирует фосфорилировапие других белков, включая ки- От Сг Оз С, связанный с СТР дйссониирует на он )т-субъеднннлы. С -СТР включается; он может актнвнровать аденнлат- ннкаазу С„связанный с Контакт С, с СВР комнлексом выключается;он сормов-ренентор не может нызывает замеаятнвнровать щенке связанного аденнлатннклазу.
Г Гтр на СТР. Стр СТР связанный с О, гндролнзуется в результате СТРазнон активности белка; таким образом, 0 сам себя отключает. Неактивная а- субъедннниа вновь связывается с ру- субъелнннней. Рис. 12-5. Свмоииактиввция 6н Стадии этого процесса описаны в тексте. Присущая белку 6ТРаэиая активность, стимулируемая во многих случаях к66-белками (аигя. теди!атоса о~ 6 ртотет ядпаПгпд), определяет, как быстро связанный 6ТР гидролиэуется до 6ПР и, следовательно, как долго 6-белок остается активным.
пазу гликогенфосфорилазы Ь. Этот фермент активен в фосфорилированной форме и при необходимости может начинать процесс использования запасенного гликогепа из мышц и печени. Неактивная форма РКА содержит две каталитические субъелиницы (С) и две рсгуляторные субъедипицы (К) (рис. 12-6„а), Тетрамерный комплекс К,С, каталитически не- активен, поскольку аутоингибирующий домен каждой К-субъедипицы занимает субстратсвязывающий центр каждой С-субъединицы.
Когда сАМ Р связывается с двумя центрами на каждой К-субъединице, К-субъединица претерпевает конформационное изменение, и комплекс КтСт диссоцнирует, высвобождая две каталитически активные С-субъслиницы. Тот же самый основной механизм — перемещение аутоингибируюшего домена — опосредует аллостсрическую активацию многих видов протеинкиназ их вторичными мессенджерами (как, например, [600] Часть 1. 12.
Биосигнаяизация А»ьфрел Г. Гилиан и Мартин Ролбсл (рис. 1) установили клк>чевую роль гуанозиннуюих>тилсвизывак>- щих белков (С-белков) в многочисленных клеточных процессах, в числе которых чувственное восприятие, сигналы деления, роста и дифференцировки клпгок, внутриклсточнос псрсмсщспис белков и мембранных везикул, а также синтез белка. В геноме человека закодировано около 200 таких белков, различакнцихся размерами, субъслиничной структурой, внутриклеточной локализацией и функциями. Но все С-белки имеют одну г>собепиогть: они обладают способностью акгивироваться, а затем спустя короткий промежуток времени инактивирук>т сами себн, исполняя роль молекулярных переключателей со «встроенными часами». К этому супсрссмейству белков относятся тримерпые С-белки, участвующие в алрспсргичсском пути передачи сигнала (С,.
и С,) и зрительном вгкприятии (транслуцин); ь>а»ые С-белки, как тс, что опосрслук>т лсйствис инсулина (Каз), и другие, участвующие в везикулярпом транспорте (АКГ и КаЬ), в транспорте в ядро и из ядра (Кап; сл». рис. 27-42), а также в регуляции клеточноп> цикла (КЬо); наконец, некоторые белки, задействованные в биосиптезе белка (фактор инициации 1Г2 и факторы элонгации ЕР-Тц и ЕР-С; см.
гл. 26).Многие ( -белки ковалентно связаны с липнлами, которые сообщают этим белкам сродство к мембранач и определяют их внутриклсточную локализацию. Все С-белки имеют одинаковую общую структуру и используют один и тот жс механизм переключе- Рис. 1. Альфред Г. Гилман (слееа) и Мартин Родбел (1925-1998; справа). С их лекциями об открытии и изучении 6-белков, прочитанными на церемонии вручения Нобелевской премии, можно познакомиться на сайте мин.поЬе1РПхе.о>9. Рис. 2.
Белок Каз — прототип всех 6-белков (РВВ 1В БР21). Мд"-6ТР (шаростержневая модель) удерживается ключевыми остатками фосфатсвязывающей Р-петли (синня), а также остатном Тйтм в области переключателя 1 (красный) и остатком 61у" в области переключателя П (зеленый). Остаток А(а>м обеспечивает специфичность связывания 6ТР но не АТР. пня между неактивной конформацией, образующейся при связывании СГ>Р, и активной конформацией, возникающей при связывании СТР.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
