Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 194
Текст из файла (страница 194)
®)в) Ов '/)! ] !'Ч 1" Каскад киизз Плззматическзя Х мембрана Ядерная оболочка йНК ;сскнз ! |во|, Рис. 12-2. Шесть основных типов механизмов передачи сигнала. но главные стадии передачи сигналов общие для вссх, а именно: сигнальное вещество реагирует с рецептором; активированный рецептор действует на клеточные механизмы, продуцнруя второй сип|ал или изменение активности клеточного белка; метаболическая активность (в широком смысле, включая метаболизм РНК, ДИК н белков) в клетке-мишени подвергается изменениям; и наконец, процесс трансдукции завершается, и клетка возвращается в первоначальное (бывшее до действия стимула) состояние.
Чтобы проиллюстрировать эти общие свойства сигнальных систем, мы представим в качестве примеров шесть основных сигнальных механизмов (рис. 12-2). 1. Рецепторы, сопряженные с С-белком, которые опосредованно активируют (через СТР-связывающие белки, или ()-белки) ферменты. генерирующие внутриклеточные вторичные мессенлжеры.
Это иллюстрируется на примере ]1-адренергнческой рецепторной системы, которая реагирует на адреналин (разд. 12.2). 12.1 Общие свойства передачи сигналов ]595] 2. Рецепторные тирозинкиназы — рецепторы плазматической мембраны, которые одновременно функционируют как ферменты. Когда олин из этих рецепторов активируется сто внеклеточным лигандом, он катализирует образование впутриклеточного вторичного мессснджсра. Примерами могут служить рецептор инсулина (равд.
12.3) и рецептор эпидермальпого фактора роста(Е(|Е-К). 3. Рецепторные гуаггилатчиклаэы рецепторы плазматической мембраны с цитоплазматическим ферментативпым доменом. Внутри- клеточный вторичный мессепджер для этих рецепторов циклический гуанозинмонофосфат (с()МР) активирует протеинкнназу в цитозоле, которая фосфорилирует клеточные белки и таким образом меняет их активность (разд. 12А).
4. Управляемые (регулируемые) ионные каналы плазматической мембраны, которые открываются и закрываются в ответ на связывание Алгезиоииый рецептор Рецептор гуаиилатциклазы (иитегрии) Связывание лнгзнда с вискле- Связывает молскулы ао точным доменом стимулирует внеклеточном матриксе, образование вторичного изменяет конформацию мессенджера циклического СМР и, как следствие этого,— взаимодействие с ципккелетом. Ов Ион Ов о ',,о' Стр сСМР ч Управляемый ионный канал Открывается и закрывается в ответ иа концентрацию сигнального лиганда или мембранный потенциал.
ф Ядериьи| репы|тор |'тг)юл |,саян|явь!н-' о|ял!'я !" яде|шик ргщ|!чтя|||!яме!се ~ ЛИК ьом, |ювьшшет.реп!|я . 'Ъ ,ору |я|ути|яяв|гь ыр(|К !же| |р|~гс|цю !'|к! цифи "' 6!' юк 1596] Часть 1. 12. Биосигнализация химических лиганлов или изменения транс- мембранного потенциала. Эти каналы являются простейшими передатчиками сигнала. Пример такого механизма — ацетилхолиновый ионный канал (равд. 12.2). 5. Адаезиояные рецепторы, которые взаимодействуют с макромолекулярными компонентами внеклеточного матрикса (например, коллагеном) и передают системе цитоскелета инструкции, касающиеся миграции клетки или ее сцепления с матриксом. Интегрипы (о |тих говорилось в гл.
10) иллюстрируют этот общий тип механизма передачи сигнала. 6. Ядерные рецепторы (стероидныс рецепторы), которые при связывании со специфическим лигандом (например, эстрогеном) изменяют скорость, с которой специфические гены транскрибируются и транслируются в клеточные белки.
Поскольку стероидные гормоны функционируют посредством механизма, тесно связанного с регуляцией экспрессии генон, алесь мы рассмотрим их очень кратко (разд. 12.8)„а дсталыюе обсуждение их действия отложим до гл. 28. Мы приступаем к обсуждению механизмов передачи биосипталов и для начала скажем несколько слов о номенклатуре сигнатьных белков.
В большинстве случаев эти белки были открыты в ходе решения какои-то конкретной задачи и были названы соответствующим образом. Позднее выяснилосьь что опи участвуют в выполнении гораздо более широкого спектра биологических функций, с которыми их первоначальное название никак нс связано. Например, белок ретинобластомы, рИт, исходно был идентифицирован как белок, мутация которого вносит вклад в развитие рака сетчатки (ретинобластомы). Олнако теперь известно, что этот белок участвует во многих важных для клеточного деления процессах во всех клетках, а не только в клетках сетчатки. Некоторые гены и белки получили довольно неопределенные названия: например, супрессор опухолевого роста р53 — белок (англ.
ргогьчп) с молекулярной массой 53 кДа, но такое название ничего не говорит о чрезвычайно важной роли этого белка в регуляции деления клеток и развитии рака. По ходу изложения материала мы будем объяснять смысл таких названий и приводить названия, которые обычно используют исследователи, работающие в данной области. Не смущайтесь, сели пе сможете понять название белка при первом знакомстве с пим! Нраткое содержание раздела 1ал ОБЩИЕ СВОЙСТВА ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ ° Все клетки имеют специфические и высоко- чувствительные сигнал передающие механизмы, которые сохранились в процессе эволюции.
° Множество разнообразных стимулов действуют через специфические белковые рецепторы в плазматической мембране. ° Рецепторы связывают сигнальную молекулу, усиливают сигнал, интегрируют его с сигналами от других рецепторов и передают в клетку. Если сигнал продолжает действовать, дссепсибилизация рецептора уменыпает или прекращает ответ. ° У мпогоклеточных организмов существуют шесть основных типов механизмов сигнализации: мембранные белки, которые действуют через О-белки; рецепторные тирозинкиназы; рецепторные гуапилатциклазы, которые действуют через протеипкиназы; управляемые ионные каналы; ферменты; алгезионные рецепторы, которые переносят информацию между внеклеточиым матриксом и питоскелетом; ядерные белки, которые связывают стероиды и влияют па экспрессию генов. 12.2.
Рецепторы, сопряженные с б-бедном, и вторичные мессенджеры Передача сигнала посредством рецепторов, сопряженных с С-белком (ОРСК, от англ. С-ртогетсоир1ег( тесерготз), определяется тремя важными составляющими этой сигнальной системы: рецептор плазматической мембраны с семью спиральными трансмембранными сегментами, фермент в плазматнческой мембране, который генерирует внутриклеточный вторичный мессеиджер и гуа- 12.2 Рецепторы, сопряженные с б-белком, и вторичные мессенджеры 1597] нозиннуклеотидсвязывающий белок (С-белок), активирующий фермент.
Стимулированный активироваппым рецептором С-белок обменивает связанный ОПР на ОТР; комплскс ОТР— бслок покидает рецептор и связывается с расположенным поблизости ферментом, изме~ия его активность. В геноме человека заколированы около 350 ОРСК, распознающих гормоны, ростовые факторы и другие эндогснныс лиганды, а также, наверное, 500 ОРСК лля рецепторов запахов и вкусов.
Прототипом сипшльной системы этого вила могут служить р-адренергнчсские рецепторы, которые опосредуют действие адреналина на многие ткани. ОРСК участвуют в развитии многих распространенных заболеваний человека, таких как аллергия, депрессия, слепота, диабет и различные сердечно-сосудистые заболевания. Почти половина всех выпускаемых лекарственных препаратов действуют на тот или иной ОРСК. Например, бета-блокаторы, назначаемые при столь несхожих заболеваниях, как гипсртснзия, аритмия, глаукома, нервозность и мигрень, нацелены па взаимодействие с р-адрепергическим рецептором, который опосрсдуст лсйствис алрсналина.
Около 150 ОРСК, обнаруженных в геноме человека, все еще считаются «сиротскими рецепторами», а это означает, что их лиганды в организме пока не идентифицированы и, следовательно, ничего пе известно об их биологической функции. р-Лдренергический рецептор„ биологическая и фармакологическая функции которого хорошо изучены, является прототипом всех ОРСК. С него мы и начнем обсуждение систем передачи сигнала. ° Система р-адренергического рецептора функционирует с участием вторичного мессенджера сАЙР Действие алреналина начинается, когда гормон присослинястся к белковому рецептору в плазматической мембране гормончувствительной клетки.
Адренергичесие рецепторы бывают четырех основных типов — ан о,, ~3, и рб они несколько отличаются по сролству и ответам на действие агонистов и антагонистов. Агонисты — это структурные аналоги, которые связываются с рецептором и имитируют эффекты его природных лигшгдов; антагонисты — аналоги, которые связываются с рецептором, но не вызывают обычно- К«(мкМ) ОН 1 НО СН вЂ” СНа — )ЧН вЂ” СНа 5 НО Ллрсналнн ОН СН ! НО ' СН вЂ” СНз — ХН вЂ” СН 0,4 ! Рй ро р л СН, НО (аго наст) СН ОН ! 0,0046 Π— СН,-СН вЂ” СН,— )ЧН вЂ” СН СН Нропранолол (антагоннст) Рис. 12-3. Ддреиалин и его синтетические аналоги. Адреналин выделяется надпочечниками и регулирует энергетический метаболизм в мышцах„ печени и жировой ткани. Он служит также нейромедиатором в адренергических нейронах.
Его сродство к рецептору можно оценить константой диссоциации комплекса лиганд-рецептор. Изопратеренол и пропранолол — синтетические аналоги адреналина, один — агонист с большим сродствои к рецептору, чем у адреналина, другой — антагонист с очень низким сродством. го ответа, а блокируют тсм самым эффекты агонистов (рис. 12-3). Четыре типа адренергичсских рецепторов находятся в разных тканях-мишенях и опосрсдуют различныс ответы па адреналин. В этом разделе мы сфокусируем внимание на р-адренергнческих рецепторах мышц, печени и жировой ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
