Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 148
Текст из файла (страница 148)
что у человека примерно 100 000 генов, распределенных среди 3,2 10з и. н. генома, не оправдалисгс у нас всего лишь от 25 000 до 30 000 генов. Это, судя по всему, в полтора раза больше, чем у дрозофнлы (20 000 генов), и несколько болыпе, чем у нематоды (23 000). Несмотря на то что человек появился в ходе эволюции сравнительно недавно, геном наш очень стар. Из 1278 семейств белков, обнаруженных в одном древнем слое, только 94 были уникальными для позвоночных. Однако хотя многие типы белковых доменов у нас общие с растениями, червялси и плодовыми мушками, но используем мы их в более сложных механизмах.
Альтернативные пути экспрессии генов (гл. 26) дают возможность получения более одного белка с одного гена; этот процесс встречается у люлей и других позвоночных чаще, чем у бактерий, червей или любых других форм жизни. Это способствует большей сложности белков, образующихся из нашего генного комплекта.
Теперь стаю известно, что только от 1,1% до 1,4% нашей ДНК действительно кодирует белки (рис. 9-19). Больше 50% нацсего генома состоит из коротких повторяющихся последовательностей, подавляющее большинство которых — около 45% нашего генома в целом — происходят нз транспозонов, небольших мобильных последовательностей ДНК, являющихся молекулярными паразитами (гл.
25). Большинство транснозонов находились в нашем геноме продолжительное время и теперь настолько изменились, что больше це могут перемещаться на новые участки. Остальные все еще активно двигаются с низкой периодичностью, делая геном динамичным и развивающимся. Наконец, немногочисленные транснозоны были приняты своим хозяином и, по-нидимому, выполняют важные клеточные функции.
Что жс можно сказать на основе всей этой информации о том, насколько один человек отличается от другого? В пределах человеческой популяции существуют миллионы отличий на одно основание ДНК, называемых однонуклеотидными цолиморфизмами, или ЯТЧРз (от англ. втд!е мис!еоЫе ро!утогрЬ(зпи, произносится как «снигссыь). Каждый человек отличается от другого одной парой оснований на каждую тысячу. Из этих небольших генетических отличий возникает разнообразие людей, о котором мы все знаем, — различия в цвете волос и глаз, аллергии к лекарствам, размере стопы и даже (до некоторой неизвестной степени) в поведении. Некоторые 5ХРз связаны с определенными человечсскимн популяциями и могут дать важную информацию о миграциях человека, которые происходили тысячи лет назад, и о нашем более отдаленном эволюционном прошлом. Как эта информация помогает нам понять, что именно делает человека человеком? Ответы ца некоторые вопросы можно найти на основании анализа генома нашего ближайшего родственника шимпанзе.
Гсномы человека н шимпанзе различаются по нуклеотидному составу лишь на 1,2%, а по ссзставу генов, кодирующих белки, различие еще меньпге. Кажется, что это немного, однако в таких больших геномах это различие составляет около 35 млн ц. и., есце 5 млн коротких вставок или делеций н довольно большое число более протяженных гсномных перестановок. Далеко не простое дело — выяснить, какие же из этих различий ответственны за отличия человека от шимпанзе на фенотицическом уровне.
Анализ генома приматов может оказать значительную помощь в понимании биохимической организации и эволюции человека, однако решение этой задачи пока находится в самом начале пути. Насколько бы впечатляющим ни был успех, расшифровка генома человека сама по себе не так трудна по сравнению с тем, что следует сделать дальше — попытаться осознать всю информацию, 9.3 От геномов к протеомам ~46! ) хранящуюся в геноме. Геномныс последовательности, ежемесячно добашиемые в международную базу данных, являются «дорожными картами», части которых написаны на языке, который мы еще не знаем. Но они приносят огромную пользу, способствуя открытию новых белков и процессов, оказывающих влияние на каждый аспект биохимии, и это станет ясно пз следующих глав.
Кратное содержание раздела 9.2 ОТ ГЕНОВ К ГЕНОМАМ ° Наука геномика занимается активным изучением геномов и их содержимым. ° Сегменты ДНК генома можно собрать в библиотеки — например, генные банки и библиотеки кДНК вЂ” с огромным диапазоном целей и задач. ° Для амплификации отдельных сегментов ДНК из библиотеки ДНК или целого генома можно использовать полимеразную цепную реакцию (ПЦР). ° Обьедипснным усилием международных исследовательских коллективов удалось полностью расшифровать геномы многих организмов, включая человека, и информация о ннх теперь доступна в публичных базах данных.
9.3. От геномов к протеомам Ген — пе просто последовательность ДНК; это информация, которая преобразуется в полезный продукт — белок или функциональную молекулу РНК, когда это нужно клетке и если это нужно клетке. Первым и наиболее очевидным шагом в исследовании последовательностей генома является составление каталога продуктов генов в таком геноме. Гены, кодирующие РНК в качестве окончательного продукта, несколько труднее идентифицировать, чем белок-кодирующие гены, и даже последние бывает очень трудно определить в геноме позвоночных. Изучение информации, которую таит в себе последовательность ДНК, привело к неожиданному заключению.
Несмотря на многие годы успехов биохимии, в каждой эукариотичсской клетке остались тысячи белков (и довольно много у бактерий), о которых нам ничего не известно. Эти белки могут участвовать в еще нс открытых процессах или содействовать неизвестным образом процессам, о которых, как нам кажется, все известно. Вдобавок к этому геномныс последовательности ничего нам не говорят о трехмерной структуре белков или о том, как белки модифицируются после синтеза. Белки со своими бесчисленными и незаменимыми функциями в клетке становятся центром новых стратегий развития всей биохимии клетки.
Множество белков, экспрессируемых геномом, называется его протеомом; этот термин впервые появился в научной литературе в 1995 и Затем быстро развилась новая область знаний под называнием протеомика. Задача, которую должна решать протеомика, очевидна, хотя решения еще нет. В каждом гсноме есть тысячи генов, кодирующих белки, и в идеале мы хотим знать структуру и свойства всех этих белков. Принимая во внимание, что многие белки преподносят сюрпризы даже после многолетнего изучения, исследование целого протеома становится пугающим предприятием. Простое определение функций новых белков требует интенсивной работы.
По теперь биохимики могут использовать рациональные методы, располагая множеством новых и усовершенствованных технологий. Функции белков можно описать на трех уровнях. Фенотипичеекая функция характеризует эффекты белков на целый организм. Например.
нехватка белка может привести к замедлению роста организма, к измененному его развитию или даже к смерти. Клеточная функция характеризует сеть взаимодействий с участием белков па клеточном уровне. Взаимодействия с другими белками в клетке помогают определять разновидности метаболических процессов, в которых белок принимает участие. Наконец, молекулярная функция относится к определенной биохимической активности белка со всеми тонкостями, например к реакциям ферментативного катализа или к лиганд-рецепторным взаимодействиям.
Для некоторых геномов. таких как у дрожжей 5ассааготусез сетеияае и у растения р. АгаЬЫорзм, распространенным подходом является инакгивация каждого гена методами генной инженерии и исследование этого действия на организм. Если характер роста или другие свойства 1462! Часть 1. 9. Технологии на основе информации из ДНК организма меняются (или если рост вообще не наблюдается), это позволяет судить о фснотипической функции белкового продукта гена.
Есть также три других основных способа изучить функционирование белков: 1) последовательное и структурное сравнение с генами и белками, функции которых уже известны, 2) выяснение, когда и где экспрессируется ген, и 3) исследование белок-белковых взаимодействий. Рассмотрим каждый из этих подходов по очереди. Многие из подходов, разработанных для изучения функций отдельных белков, можно применить к анализу олновременно большого количества белков.
Развивающаяся область науки системная биология расслтатривает множество биохимических процессов в клетке, включая изменение белкового состава клетки, при изменениях условий окружающей среды или при генетическом стрессе. В данной книге при описании тех или иных биохимических или генетических методов мы указываем на возможность их приме- нения для решения задач системной биологии. Взаимосвязи структуры и последовательности белка дают информацию о его функциях Быстрое накопление информации о последовательностях геномов в значительной степени расширило наше понимание процессов эволюции (см. Разд. 3.4, с. 156). Другой важной причиной секвенирования многих гепомон является создание базы данных, которую можно использовать для установления функций генов сравнением геномов, и такое направление называется сравнительной геномикой.
Иногда у только что открытого гена есть гомологическое сходство последовательности с ранее изученным геном у того же или другого вида, и поэтому его функцию можно полностью или частично определить на основе такой связи. 1ены, обнаруженные у разных видов, но обладающие явным сходством последовательности и функций, называются ортологами. Гены, связанные друг с другом подобным образом в пределах одного вида, называются парвлогами (с. 61). Если функция гена уже была установлена у одного вида, то эту информацию можно использовать для определения функции гена у ортолога, найденного в другом виде.
Сходство легче всего обнаружить, сравнивая геномы относительно близкородственных видов, например мыши и че- Человек 9 Мышь 2 ЕРВ72 ЕрЬ7.2 РБМВ7 РятЬ7 РЬТМ1 Вплт ЙМХ1В Ьтх1Ь СРК9 Стга9 ВТХВР1 ЯсхЬр1 Рис. 9-20. Синтения в геномах мыши и человека.
Большие сегменты геномов мыши и человека имеют близко- родственные гены, расположенные на хромосоме в одном и том же порядке, и такая связь называется синтенией. Изображены сегменты 9-й хромосомы человека и 2-й хромосомы мыши. Гены в этих сегментах обладают высокой степенью гомологичности и одинаковым порядком следования. Различные надписи названий генов отражают разные правила обозначения одних и тех же генов в обоих организмах. ловека, хотя много явно ортологичных генов было обнаружено у таких дальних видов, как бактерия и человек. Иногда сохраняется даже расположение генов на хромосоме в больших сегментах геномов близкородственных видов (рис. 9-20).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
