Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 12

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 12)

Примечательно, что все эти стадии являются необратимыми стадиями глпколиза; все они ограничены участием в гликолитическом пути и не играют роли в глюконеогенезе. Благодаря такой организации обратимые стадии могут свободно участвовать в глюкопеогеиеэном пути. 4. Некоторые из выявленных главных специфических контрольных устройств глпколиза н глюконеогенеза суммированы на рис. 14.9; показана регуляция по принципу положительной прямой Рис. 14.9.

Некоторые контрольные механизмы, оперирующие в глнколизе и глюкоиеогенезе. Полые стрелки обозначают пути реакций. Сплошными линнямп !стрелки) показаны активаторы, штриховыми - . ингибиторы, .ЖК вЂ” жирные кислоты, СИ вЂ” нитрат, А1а — алании, РЕР— фосфсенолпируват; все другие сокрашении либо очевидны сами собой, либо стандартны. !Взята с некоторымн измененинми из работы 1Ыебег б., Лбе.

Епх. Кецн1., 7. 37. 1969!.) и. мвтлволизм зтлвводов. ! связи двумя мстаболнтами и рядом ингибиторов и-активаторов. Каждый фермент вполне чувствителен к изменениям в концентрации каждого цпгнбнтора илн эффектора в пределах их физиологической роли. Глюкозе-6-фосфатаза и фруктозодифосфатаза могут быть пнгнбпрованы вплоть до нескольких процентов их максимальной активности.

Для функционирования пируваткиназы необходима активация положительными эффекторами; в пределах физиологических концентраций отрицательных эффекторов она может быть полностью подавлена. Пируватдегидрогеназа — единственный представитель в этой серии ферментов, который блокируется вследствие образования ковалеитной связи с ингибитором (равд.

12.2.4). Контролирующие скорость процесса внутренние механизмы, присущие гликолитической системе, недостаточно изучены. Ясно, что итоговая скорость гликолиза должна определяться доступностью субстрата, утилизацией ЛТР и концентрациями различных ферментов. У дрожжей определенно лимитирующими являются максимальная активность фосфофруктокиназы, пируваткпназы и альдолазы, которые составляют лишь ! — 1Оо!з активностей енолазы, глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглицераткиназы. В результате некоторые реакции протекают в близких к равновесным условиях, в то время как реакции, катализируемые гексокиназой, фосфофруктокиназой, глицеральдегидфосфатдетидрогеназой и пируваткиназой, далеки от своего равновесия в условиях стационарного состояния клетки.

В действительности, будучи открытой системой, живая клетка, очевидно, не может достигать стационарного состояния, если прп потоке веществ и энергии через эту систему истинная концентрация каждого промежуточного продукта сохраняется постоянной. В качестве примера на рис.

14.10 приведена запись концентращ!и ХАВН в бесклеточном дрожжевом экстракте. Такие колебания концентрации, продолжающиеся твоим жрееаноеа 1ОЖ прь еееея 1ии 345-400 ни ИАО -еоеооаиоонение Рис. 14.! О. Колебания МА1ЭейЧАПН в бесклетанноп зкстракте дрожжей. Когда запас глюкозы приближался к нстогцению, в среду вводили трегалозу, которая может сбраживаться после гидролиза, и регистрировали концентрацию КАНН по его поглощению. 1Рде К.. Сйапсе В., Ргос. Ыа1!. Асаб. Бс!.

!!. 5., 88, 888, 1988.! п1. мвтлволнзм 596 бесконечно„— в основном результат непрерывных изменений скорости фосфофруктокиназной реакции, так как меняются концентрации ее субстрата, продукта и эффектора. Изложенные представления существенным образом подтверждаются на примере действия пируваткиназы, а также многих других ферментов, активность которых подвержена постоянным, хотя и не столь резким изменениям. Соответственно концентрационные зависимости промежуточных продуктов глнколиза должны были бы так же отразить эти колебания, причем некоторые нз этих зависимостей должны быть синхронны с таковой для АРАОН, а другие, естественно, не совпадают с ней.

5. В структуре ключевых участвующих ферментов заложена способность принимать то, что можно назвать гликолитическим илц глюконеогенезным сигналом. Гликолитическая система и пируватдегидрогеназа тормозятся АТР, цитратом, жирнымн кислотами н ацетил-СоА при их наивысших физиологических концентрациях. Понижение концентрации всех этих ве1цеств приводит к ослаГ>ленню торможения, давая сигнал о том, что не только снижается [АТР1, но уменьшается и поступление главных топливных субстратов окислительной машины митохондрий, Одновременное возрастание [АМР1 и [АПР1 может служить источником положительных сигналов для активации как гсксокиназы, так и фосфофруктокиназы. Как только в результате активации ферментов начинают возрастать концентрации глюкозо-б-фосфата, фруктозодифосфата и глицеральдегид-З-фосфата, каждый из этих продуктов посылает сигнал для активации пируваткиназы.

Если, однако, поступление глюкозы невелико н налицо соответствую1пий приток жирных кислот, то окисление их становится преобладающим процессом; при этом адениновые нуклеотиды полностью заряжены, концентрация интермеднатов цшсла лимонной кислоты увеличивается, положительные стимулы глпколиза устраняются и вновь включается торможение гликолиза. Главные факторы, ограничивающие активность фруктозоднфосфатазы, следующие: концентрация АМР снижается; повышение [ацетил-СоА1 активирует пируваткарбоксплазу; отношение [ХАЮ-~/[ХАЕН~ в цитозоле возрастает, вызывая превращение лактат — 1-ппруват; увеличение [ппрувата1 сдвигает положение равновесия ппруватаминотрапсферазной реакции (гл.

21) пируват+ глутамат л=~ алании + а-иетоглугарат таким образом, что возрастающая концентрация аланина закрепляет торможение пируваткнназы и предшественники гл1оконсогенеза направляются в сторону глюкозы. м. мвтхволпзм эглеводов. ~ 6. Заслуживает внимания механизм контроля системами АТР/Ай[Р и МАО'/АРАОН. В нормальных аэробных тканях этн системы отрегулированы таким образом, что [АТР]/[АМР] = =500 и [ИАО']/[)АРАОН] изменяется в интервале от 750 до 1000. 1[чАО+] составляет около 1 ммоль/л, (АРАОН] -1 мкмоль/л. Снижение (ХАО') на 10$ (чо 0,9 ммоль/л) было бы трудно зарегистрировать, если бы оно не приводило к увеличению 1[чАОН] от 1.10 ' до 1,0.10-' моль/л, т. е.

в 100 раз. Подобные соображения приложимы и к системе [АТР]/[Ай[Р]. Относительно небольшие изменения в [ХАО ) нлп [АТР] вызывают относительно большие изменения в [[чАОН] или (Ай)Р] соответственно н потому приводят к значительному ингибированию или стимуляции гликолиза, глюкоиеогенеза н синтеза жирных кислот. В стационарном состоянии в нормальной печени преобладает восстановленная форма ХАОР.

Такое отличие от системы МАО/ХАОН объясняется влиянием концентрации СО. на равновесие реакции, катализпруемой малик-ферментом. Рассмотрим те две реакции, которые включают пнридннуклеотнды п ппруват [последний участвует в обеих реакциях), а именно лактатдсгидрогеназную реакцию и реакцию, каталпзпруемую малик-ферментом. [лчктат! [ХЛР+) 1"иР! 1 = [ХЛрН! К [валат! [ХЛРР+1 1"аРуаат! = [Ср ! [ХЛррН! 'Ка [ХЛр+)/[ХЛрН! К [валат! [ХЛрР"!![ХЛрРН! = К, [лаитат1 [СО,[ Поснопьку [ХЛР+)АХЛРН! = — 1000, [ХЛРР+!/[ХЛРРН! = 0,01. 7. Второй ряд контрольных механизмов основывается на количествах присутствующих ферментов. В принципе, как отмечалось ранее в этой главе, ферментный набор печени меняется при рождении от такового у органа, адаптированного к достаточному снабжению углеводами и лпппдами, которое обеспечивается плацентой, и получающего энергию путем окисления этого постоянно поступающего топливного материала, к набору ферментов необходимого для установления гомеостаза за счет глюкозы крови.

Принципиальныс изменения заключаются в появлении глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы и различных аминотрансфераз (гл. 21) в цитозоле. Во время переходного периода несколько дней после рождения, необходимого для развития этих ферментов в печени, наблюдается критическая зависимость от соответствующего потребности,притока углеводов извне. .598 ць метлволизы 14.7.1. Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в условиях голодания В отсу~стане притока углеводов с пинией за счет дспонированного в печени гликогена лишь несколько часов может обеспечиваться поддеригание адекватной концентрации глюкозы в крови.

После этого поступление глюкозы в кровь становится зависимым от глюконеогенеза и включаются внутреннне контрольные механизмы, рассмотренные выше. Однако наряду с этим процессы глюконеогенеза и гликолнза находятся и под эндокринным контролем, который определяет количественное содержание отдельных ключевых ферментов. Во время продолжительного голодания наблюдается усиленная секреция глюкокоргикоидных гормонов коры надпочечников (гл.

45); эти гормоны усиливают печеночный синтез фосфоенолпнруваткарбокснкпназы, глюкозо-6-фосфатазы (концентрация которой в этих случаях может превышать норму в 5 раз) и аминотрансфераз (гл. 21). Последние, во-первых, делают возможным увеличение скорости превращения глюконеогенных аминокислот (гл. 23) в такие формы, которые могут поступать в глюконеогснный поток (пнруват, а-кетоглутарат и оксалоацетат), и, во-вторых, приводят к возрастанию концентрации аланнна в печени, что необходимо для ннгибирования пируваткиназы. Отметим, что все это те ферменты, которые появляются в периоде, следующем за рождением, и все онн могут быть индуцированы прежде времени введением гормонов коры надпочечников.

Прн голодании секретируются также адреналин (гл. 45) и глюкагон (гл. 46). Зтн гормоны стимулируют образование сАМР с последующим фосфорилированием и инактивацией пируватдегидрогеназы (разд. 12.2.4). Таким образом, в то время как отношение активного к инактивпрованному ферменту в нормальной почке н печснп составляет -2, прн голодании оно может достигать таких низких значений, как 0,2. Благодаря тому что этн же гормоны значите.чьно усиливают лнполиз нейтральных триацилглицеринов в жировой ткани с освобождением жирных кислот в кровяное русло, обеспечивается поступление топлива для печени равно, как и приток ацетил-СоА для активации пируваткарбоксилазы.

Одновременно в печени примерно до 207о убывает активность глюкокиназы по сравнению с таковой у получавшего корм животного и таким образом сводится к минимуму конкуренция между печенью и другими тканями за глюкозу, которую печень отдает в кровяное русло. 8. Главными источниками углерода для глюконсогепеза служат аминокислоты. В ходе продолжительного голодания мужчингя (масса тела 70 кг) такое большое количество белка как 5 кг может расщепиться и быть использованным в качестве источника энергии, эквивалентно~о 20 000 ккал.

Как показано на рис. 14.1, ы. метАБОлизы уГлеВОдОВ. 1 места входа углерода аминокислот в глюконеогенез находятся в цикле лимонной кислоты. Специфические реакции, благодаря которым отдельные аминокислоты, иные, чем алании, аспарагиновая и глутаминовая, превращаются в предшественников цпкла лимонной кислоты, рассмотрены в гл. 23. 9. Адаптация к богатым углеводами рационам по своему характеру противоположна адаптации к голоданию. Печени крыс, получавших диету, содержавшую 75Б(1 сахарозы и очень мало жира, характеризовались повышенными концентрациями пируваткиназы, обеих МАРР-восстанавливаюших дсгидрогеназ фосфоглюконатного пути (см. ниже) и ацетил-СоА- — карбоксилазы (разд.

17.6.1) и, следовательно, обладали повышенной мощностью я превращении глюкозы в пируват и последнего в свою очередь в жирные кислоты. Наконец, следует заметить, что во всех тканях наличие кислорода приводит к снижению или остановке гликолиза. Это явление получило название эг(1фект Пастера и было впервые обнаружено этим ученым у микроорганизмов. В настоящее время очевидно, что за большинство аспектов эффекта Пастера могут быть ответственны регуляторные свойства фосфофруктокпназы.

Характеристики

Список файлов книги