Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 127
Текст из файла (страница 127)
Понижение активности этого фермента влечет за собой стимуляцию активности аденилатциклазы, которая тормозится при образовании ООР из ОТР ~ем. гл. 44). В результате стимуляции аденилатциклазы возрастает количество сАМР, что влияет на активность различных сАМР- зависимых протеинкиназ. Это в свою очередь сдвигает баланс процессов клеточного метаболизма в направлении трансформации или ее стабилизации.
Из пяти рассмотренных механизмов активации онкогенов в первых четырех (вставка промотора, вставка энхансера, хромосомные транслокации и амплификация генов) имеет место усиление транскрипции и вследствие этого повышение количества продукта онкогена. При этом его структура не меняется. Возможно, именно увеличения концентрации продукта оказывается достаточно, чтобы запустить процесс малигнизации клеток.
Пятый механизм активации (точечные мутации) подразумевает изменение структуры продукта онкогена, при этом количество Рак, онкогены, факторы роста ЗбЗ ПОЛИПЕПТИДНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА Механизмы действия онкогенов Существуют по меньшей мере три механизма, с помощью которых онкогены стимулируют рост клеток (рис. 57.7).
1. Онкогены могут действовать на ключевые внутриклеточные процессы, участвуннцне в контроле роста клеток. При этом оказывается ненужным внешний стимул. Примерами могут служить продукт гена л с, являющийся тирозиновой протеин- Таблица $7.7. Некоторые полипептидиые факторы роста. (Мои(бей апс) гергодисей, впп репп1»»1оп, (гош Ргапхз 1..М., Те(сп Х.М. (ей1огз). 1п1гос1цс11оп 1о 1по Сейи1аг апд Мо!»сваг Вю!ойу оГ Сапсег.
ОхГогд с)п1ч. Ртез», 1986.) Ф»»тор рост» Источник Фактор роста эпидермиса (ФРЭ) Эритропоэтин Слюнные железы мышей Почки, моча Сын прот«а Стимулирует рост многих эпидермальиых и эпителиальиых клеток Регулирует развитие ранних эритропоэтических клеток Стимулируют включение сульфата а хрящи; оказывают митогеииое действие иа хоидроциты: оказывают иисулииополобиое действие иа многие клетки Стимулирует продукцию ИЛ-2 Иисулииоподобиые факторы роста 1 и 2(ИФР-1, ИФР-2, называемые также соматомедииами С и А) Иитерлейкии 1 (ИЛ-1) Иитерлейкии 2 (ИЛ-2) Фактор роста нервов (ФРН) Кондиционированная среда Кондиционированная среда Слюнные железы мышей Стимулирует рост Т-клеток Действует иа симпатические и некоторые сенсорные нейроны Стимулирует рост клеток мезенхимы и глин Действует аналогично ФРЭ Фактор роста из тромбоцитов Трансформирующий Фактор роста (ТФР-а) Тромбоциты Кондиционированная ср~- да с траисформированными или опухолевыми клетками Почки, тромбоциты Трансформирующий фактор роста (ТФР-13) Оказывает либо стимулирующее, либо подав- ляющее действие на некоторые клетки его может не меняться.
Таким образом, для процесса трансформации может оказаться достаточным наличие структурно аномального регуляторного белка. При обсуждении роли онкогенов в процессе возникновения злокачественных новообразований стоит иметь в виду, что онкогены выделены лишь из 15% опухолей человека. Возможно, в некоторых случаях активация онкогена — это следствие трансформации, а не причина ее. Участие онкогенов в развитии экспериментальных опухолей, вызванных химическими канцерогенами, лишь начинает изучаться. Так, недавно было показано, что при индукции опухоли молочной железы крысы нитрозометилмочевиной наблюдается активация гена с-газ, при этом выявлена мутация типа транзиции О- А.
Этот факт свидетельствует о том, что онкогены участвуют в химическом канцерогенезе. Поскольку в данных экспериментах канцероген применяли однократно (без промотора), обнаруженная мутация могла быть компонентом стадии инициации химического канцерогенеза. Для выяснения возможной роли онкогенов в процессах инициации, промотирования, прогрессии опухолей и их метастазирования необходимы дальнейшие исследования. киназой, продукт гена газ, стимулирующий (опосредованно) активность аденилатциклазы, или продукт гена гпус — ДНК-связывающий белок.
В каждом из этих примеров онкоген может оказывать воздействие на процесс митоза (продукты первых двух онкогенов путем влияния на фосфорилирование ключевых регуляторных белков). Существенный пробел в нашем понимании процесса клеточного роста состоит в том, что очень мало известно о молекулярных аспектах регуляции митоза даже в нормальных клетках. 2. Продукты онкогенов могут имитировать действие полппептидных факторов роста. 3. Продукты онкогенпв могут имитировать ситуацию, возникающую прн взаимодействии рецептора с соответствующим фактором роста. Изучение факторов роста — одно из наиболее быстро развивающихся направлений на стыке современной биологии и медицины. Многие факторы роста в настоящее время выделены и частично охарактеризованы (табл.
57.7). До недавнего времени для исследований были доступны лишь небольшие их количества. Однако теперь клонированы гены целого ряда факторов роста и благодаря методам генной инженерии стало возможным получать ДНК факторов роста в больших количествах. Известные в настоящее время факторы роста влияют на клетки различных типов, например на клетки крови, нервной системы, мезенхимы и эпителия. Их воздействие на Зб4 Глава 57 клетки-мишени вьгзывает митогенный эффект; хотя, чтобы показать это, иногда необходимо создавать специальные условия. Например, перед добавлением факторов роста клетки помещают в среду без сыворотки, чтобы они пришли в состояние покоя, Фактор роста из тромбоцитов, секретируемый их агранулами, по-видимому, принимает участие в процессе заживления ран. Целый ряд факторов играет ключевую роль в регуляции дифференцировки стволовых клеток в зрелые кроветворные клетки.
Существуют также ннгибирующие ростовые факторы; например, трансформирующий фактор роста тормозит рост определенных клеток. Таким образом, наличие в культуральной среде больших количеств факторов роста или слишком малых количеств ингибируюших ростовых факторов может изменять характер роста клеток. ДЕЙСТВИЕ ФАКТОРОВ РОСТА ПО ЭНДОКРИННОМУ, ПАРАКРИННОМУ ИЛИ АУТОКРИННОМУ ТИПУ Существуют три пути воздействия факторов роста: 1) эндекриняый путь, т. е, ростовые факторы могут действовать подобно гормонам. Они синтезируются в определенном месте и с током крови переносятся к клеткам-мишеням; 2) факторы роста могут синтезироваться в специфических клетках, секретироваться ими и действовать на соседние клетки; при этом клетки, секретирующие факторы роста, к ним не чувствительны, так как у них отсутствуют соответствующие рецепторы; такой путь воздействия называется иарякринным; 3) некоторые факторы роста оказывают действие на синтезирующие их клетки (аутокриииый путь).
Например, фактор секретируется в среду, а затем действует на ту клетку, которая его секретировала н имеет соответствующие рецепторы. В другом варианте некоторое количество фактора не секретируется, остается внутри клетки и может непосредственно стимулировать различные процессы.
БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ РОСТА О механизме действия факторов роста на молекулярном уровне известно относительно мало. Подобно полипептидным гормонам (см. гл, 44), ростовые факторы должны передать сигнал через плазматическую мембрану внутрь клетки (траиемембраниая передача сигнала). В конечном счете сигнал фактора роста влияет на один или несколько процессов, имеющих отношение к митозу. Для большинства ростовых факторов на плазматической мембране клеток-мишеней имеются высокоспецифические рецепторы. Клонированы гены рецептора фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и инсулина; реконструированы структуры рецепторов.
Они состоят из короткого трансмембранного сегмента, а также наружного и цитоплазматического доменов, отличающихся длиной у разных рецепторов. Лнганды связываются с наружными доменами. Ряд рецепторов (например, рецепторы фактора роста эпидермиса, инсулина и фактора роста из тромбоцитов) обладает активностью тирозиновой протеинкиназы (напомним, что такой же активностью обладает продукт гена ч-загс). Киназная активность локализована в цитоплазматических доменах рецепторов, где ее роль— аутофосфорилирование белка рецептора. Комплекс рецептора и лиганда подвергается эндоцитозу в окаймленных пузырьках (см. рецепторы 1.1Н., гл.
27); до сих пор не ясно, возвращаются ли рецепторы на клеточную поверхность. Механизмы передачи трансмембранных сигналов факторами роста изучаются; показано. что они неодинаковы у разных факторов. В качестве примера рассмотрим последовательность действия фактора роста из тромбоцитов. Этот фактор стимулирует активность фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол- 4,5-бисфосфат до инозитолтрифосфата и диацилглицерола (см. ранее, ч-вк, а также рис.
44.5). Инознтолтрифосфат влияет на высвобождение внутриклеточного Са", а диацилглицерол — на активность протеинкиназы С; таким образом «заводятся» многие внутриклеточные процессы. При последующем гидролизе днацилглицерола фосфолипазой А, высвобождается (в числе других жирных кислот) арахидоновая кислота, участвующая в синтезе простагландинов и лейкотриенов, обладающих высокой биологической активностью (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
