Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 122
Текст из файла (страница 122)
56.5. Таблгииг 5б.5. Порядок и локализация этапов процессннга предшественника коллагена (содержащего повторяющую- ся структуру 161у-Х-Ъ') „ Внутриклеточные (эндоплазматнческнй ретикулум) 1) Опцепление сигнального пептнда 2) 4-Гидроксилированне т'-пролиловых остатков 3) 3-Гилроксилирование Х-пролила, гле У вЂ” -остаток 4-гидроксипролина 4) 5-Гндроксилированне У-лизиловых остатков 5) Гликознлирование гидроксилизнловых остатков б) Образование внутрицепочечных и межцепочечных Я вЂ” 3-связей 7) Образование тройной спирали проколлагена Виеклеточиые 1) Отщепление 1ЧНг-концевого пропептида (мол.
масса 20000) 2) Отщепление СООН-концевого пропептида (мол. масса 30000 — 35 000) 3) Образование фнбрнлл незрелого коллагена 4) Окисление лизиловых, гндроксилизнловых н гликозилнрованных гидроксилнзиловых остатков в альдегиды 5) Перекрестное связывание цепей и спиральных молекул фибрилл через Шиффовы основания и альдольную конденсацию Клетки, секретируюшие коллаген, секретируют также фибронектин, большой гликопротеин, присутствующий на клеточной поверхности, во внеклеточном матриксе и в крови.
Фибронектин связывается с агрегируюшимися проколлагеновыми фибриллами и меняет кинетику образования фибрилл в пернцеллюлярном матриксе. С фибронектином и проколлагеном в этом матриксе ассоциированы протеогликаны гепарансульфат и хондроитинсульфат (см. гл. 54). Хрящ — это внеклеточный матрикс, в котором коллаген обусловливает силу напряжения, а протеогликаны — выраженную эластичность.
12 Ргоа2 Рго а2 см Рго а2 но Рго а2 Ри„2СХ ггО Рис. 5б.17. Сайты мутаций в молекуле проколлагена типа 1. СЭД вЂ” синдром Элерса — Данлоса; СМ вЂ” синдром Марфана. НО- несовершенный остеогенез. (11ергог)исег1. гггп)г репп1зяоп, Ггогп Ргос)гор О.З., Кпг1пИо К.1. Негг~аЫе д1зеазез ог" со11айеп. 1Ч. Епя!. 3. Мед.
1984, 311, 376.) !'заки 56 Таблица 56.6. Молекулярные дефекты, лежащие в основе четырех наследственных коллагенозов. (Вергодцсед„хя11п репи!зз(оп, (гол Ргос1сор В.З., К1я1г1)ско К.!. Нег11аЫе йзеакез о1 со11аяеп. )ч. Епй). Я. Меа., 1984, 311, 376.) Дефект " Последствия Болезнь Р 1 (1)о Снижение вдвое количества коллагена типа 1 Вероятно, аномальные фибриллы Несовершенны и астеагенез Тип ! Ргоа2 П)Я Другие (неидентифицнрованные) Ргоа1(1)" Нестабильная тройная спираль; повышение синтеза ргоа1(Ш) Неясны Тип П Ргоа2(!)а и ргоа2(1) Другис (неидентифицированные) Ргоа2(1)сх Ргоа1(!)с" или ргоа2(1)~ Синтез трнмеров ргоа1(1) Увеличение количества маннозы в С-пропептнде и снижение растворимости проколлагена типа 1 Тип Ш Другие (нендентифицированные) Ргоа2(1)' Нечувствительность к проколлагсн-)ч'-протеиназе и стабильность р)ч-коллагена " Вариант с симптомами Злерса -Данлоса Синдром Марфина Ргоа2(1)ь Другие (неидентифицированные) Ргоа1(Ш) ' Вероятно, нарушение образования поперечных сшивок Резкое уменьшение количества коллагена типа П1 Синдром Элерса "Даиласа Тип 1У Р 1(П1)аы Ргоа)(Ш)" Другие (неидентифипированные) Дефицит лизингидрокснлазы Нестабильная тройная спираль Снижение скорости секреции коллагена типа П! Тип У1 Коллаген с дефицитом гидроксилизина и нарушенное образование поперечных связей Другие (неидентифицированные) Дефицит проколлаген-)ч-протенназы Ргоа2(1)* Тип 'Л! Нарушение метаболизма меди Нарушение метаболизма меди Тнп 1Х Синдром Меиие " Ргоа!(1)е.
ргоа2(!)е и ргоа1(Ш)' иефуикциоиирующие или неэффективно функционирующие аллели ргоа-цепей: ргоа1(1)а и ргоа2(1)а-укороченные ргоа-цепи; ргоа2(1)к-удлиненные ргоа-цепи; ргоа1(1)ск и ргоа2(1)с"-мутации, изменяющие структуру С-иолииептидов ргоа-цепей; рсоа!(!1!)Я" — измененная ргоа1(Ш)-цепь, медленно мигрирующая при злекгрофорезе в геле; ргоа1(Ш)* и ргоа21!)* нерасшифрованные еще мутации, изменяющие структуру рсоа-цепей. П Иитермедиат в реакциях прсвращеаия проколлагеиа, содержащий 1Ч-пропептиды, но ие С-пропептиды. Наследственные дефекты коллпгена н его сборкн Наследственные болезни„обусловленные аномалиями коллагена, носят название коллагснозов.
Наиболее известные среди них: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса---Данлоса и синдром Менке (синдром курчавых волос). Первоначально зги болезни диагностировали только на основании феяотипа пробандов, но по мере накопления знаний о структуре и функции коллагена становились понятными молекулярные механизмы, лежагцие в основе этих синдромов. Стабильность р)Ч-коллагена и Нечувствительность к проколлаген-)ч-протеиназе и стабильность р1ч-коллагена и Дефицит лизиноксидазы и нарушенное образование поперечных связей Дефицит лизнноксидазы и нарушенное образование поперечных связей Многие клинические симптомы объясняются нарушением процессинга предшественников коллагена нз-за аномалий самого предшественника или дефектов в ферментной системе процессинга.
Понимание молекулярной природы нарушения позволяет предсказать характер наследования патологии (рецессивный или доминантный). В табл. 5б.б суммированы молекулярные дефекты и их последствия при некоторых наследственных коллагенозах человека, а на рис. 5б.17 указаны дефектные сайты в молекуле проколлагена типа 1. Сократительные и струкп01»ние белки 351 ЛИТЕРАТУРА АЙ!»ге!и Я.Б., Е)»еибегд Я. Кеда!а6оп апд 16пебсь оГ асбп-- »пуояп АТР 1п(егас6оп, Аппп. Кек.
В!осЬе»п., 1980, 49, 921. АйеЬге!и Я. Б. ег а1. РЬоярЬогу1а6оп оГ пшяс1е соп(гас61е рго-, !е(пв, Еед. Ргос., 1980, 39, 1544. Вагану М., Вагапг К. РЬозрЬогу1а!!оп оГ (Ье»пуоПЬ»П!аг ргогеив, Аппп. Ке»~. РЬуяо1., !980 42, 275. Вогпкге!и Р., Баде И. Б!гас(шаПу йа6пс! соПадеп (уреь, Аппп. Кеи. В!осЬе»п., 1980, 49, 957. Сар1ап А. Сагб)аде, БсЬ Агп. (Осп), 1984. 250„84. С1аг!г М., Брийэ. А. Ыопгппяс)е сопггас6!е рго(е! пя: ТЬе го1е оГас6п апд п»уонип !и сеП пю61Пу апд »Ьаре де[сгпипа6оп, Аппп. Кеч. В)осЬеп»., 1977„46, 797, ОеСготбгидд1»е В..
Раман 1. Б(гпсшге ап»1 геди!абоп оГ а соНадеп депе. Тгепйя В)осЬеп». Бед, ! 982, 7, ! 1. 1)игг(п Р. М!сго1пЬц1ез„Бс1. Агп. (Апд.), 1980, 243. 67. Еуге 17. Я. ег а!. Сгоа»-Пп)»)пд ш содадеп апд е!аабп, Аппп. Кеч. ВюсЬегп., 1984, 53, 717. РисЬ» Е., Нани!год!и 1. ()пгачедпд йе в(гпс(иге оГ (п(сгп»ейа(с Г»)а»пепь. Сед. !983, 34. 332. Нанят Х Е., Кп.»г!»пег М.
И'. ЕПагпсп$ огдап)га(юп ге»са!п) (п р!абпшп гсрПсаа оГ Ггееге-»)г(сд су(ойе1с(опа, 1. Сед Вю1., 1980, 86, 212. К1е(птап Н. К., К1еЬе Я. Х„Магбп Сг. Я. Ко!е оГ содадепопв »па(пеев ш гЬе адЬеяоп ап»1 дго»»(Ь оГ сед», Х СеП Вю!., !981, 88, 473. 1.агагий;» В. 1п(е»п»ейа»е П!ап»епис А сЬеп»(саду Ьегегодепеошк де»~е!ор»пепгаду гсдп!а(ед с!а»а оГ рго(е!пь, Аппп.
Ксч. ВюсЬе»п.. 1982. 51, 219. Ха=агЫеа Е., Яеге1 Х Р. ТЬе гпо1есп!аг Ьа»!ь оГсеП п»о»еп»еп(, Бс(. Ап». (Мау), 1979, 240. 100. Миггау Х М., В'сбег А. ТЬе соорега(же ас6оп оГ пиьс!е рго(с(пи, БсЕ Ап». (РсЬ.), !974, 230, 59.
Ргос!»ор 17. Х, Кпчг»7г1;о К.!. Неп(аЫе йаеаьеа оГ соПадсп, Ь1. Епд!. 1. Мед.. 1984. 311. 376. Банг!бенд 1,. В., Бо»1»е1 Ж. Т., Хе»!ге Х О. Е!аь6п а(гас(иге, Ьювуп(Ьея!а, апд ге!а6оп (о Й»еаяе я(а(егн Х. Епд1, 3. Мед., 1981, 304, 566. Глава 57 Рак, онкогены, факторы роста Роберт Марри ВВЕДЕНИЕ Маркер Нил опухоли Карцинозмбриональный антиген (КЭА) Желудок, легкие, молочная железа, поджелудочная железа Печень, зародышевые клетки Трофобласт, зародышевые клетки Щитовидная железа (мелуллярная карцинома) Предстательная железа и-Фетопротеин (АФП) БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) Кальцитонин (КТ) Кислая фосфатаза простаты (КФП) Опухолевые клетки характеризуются тремя основными свойствами: 1) неконтролируемым или слабо контролируемым ростом; 2) способностью проникать в прилежащие ткани и повреждать их (иивазивиость), 3) способностью перемещаться с током крови или лимфы в другие органы и порождать там новые очаги опухолевого росга (метастазироваиие).
Заметим, что рост клеток доброкачественных опухолей тоже контролируется слабо, но эти клетки не инвазивны и не метастазируют. В данной главе мы обсудим некоторые биохимические особенности опухолевых клеток. Главная цель обсуждения — сформулировать биохимические причины свойсгвенного им неконтролируемого роста, способности к инвазии и метастазированию. В настоящее время полагают, что одной из причин злокачественного перерождения клеток служит изменение структуры и регуляции активности генов, контролирующих их рост, а также нарушение межклеточных взаимодействий. Некоторые виды опухолевых заболеваний (например, ряд лейкозов) являются результатом нарушения дифференцировки соответствующих клеток. Сведения о молекулярных механизмах этого процесса крайне ограничены.
По мнению многих ведущих специалистов-онкологов, усилия исследователей должны быть сосредоточены на изучении онкогенов и ростовых факторов. Именно это дает возможность разобраться в природе нарушений контроля роста опухолевых клеток, дифференцировки, а также межклеточных взаимодействий. Настоящая глава посвящена обсуждению проблемы онкогенов и факторов роста. Опухолевые заболевания — вторая по значимости причина смертности в США после сердечно- сосудистой патологии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
