Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 123
Текст из файла (страница 123)
Раку подвержены все возрастные категории людей, однако частота многих видов опухолей повышается с возрастом; поэтому чем старше человек, тем больше вероятность для не- го умереть от рака. Онкологические заболевания— тяжелейший недуг, борьба с которым — задача со- временного общества. БИОХИМИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ И РАК При диагностике рака и лечении больных весьма полезны биохимические тесты. Известно, что многие формы опухолей сопровождаются нарушением продукции ферментов, белков и гормонов, что можно обнаружить при исследовании плазмы или сыворотки крови. Соответствующие молекулы называются опухолевыми маркерами.
Анализ таких маркеров является в настоящее время составной частью схемы ведения больных с некоторыми типами опухолей (табл. 57.1). В табл. 57.2 представлены примеры использования опухолевых маркеров в диагностике и при лечении больных. В настоящее время установлено, что 1) не существует единого универсального для всех типов опухолей маркера; нет его и для всех пациентов с данным типом опухоли; необходим анализ целого ряда маркеров; 2) опухолевые маркеры, Таблица 57.1.
Опухолевые маркеры, используемые прн диагностике. (Адар!ей, илй регппза!оп, (гоги Мс!пбге К. К. Тнгпог пиг1сепс Нохч изи(п! аге йеу? Нозр. Ргась (1Эес.), 1984, 19„55.) Рак, алкагены, факторы раста 353 Пол ицикличесхие ароматические углеводороды Ароматические ами- Бензпирен, ди мети лбензянтра цен Обнаружение Диагноз Нитрозамины Веление больных Различные препара- ты Классификация Природные агенты Неорганические ве- щества Определение стадии Локализация Терапия ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ РАДИАЦИОННАЯ ЭНЕРГИЯ СОСН ~ О(=(Ч ~ Х ЫНСН„ 2-Ацетаминофлуорон Й-метил 4-аминоааобензол Бонз пирен Рис. 57Л.
Структура трех важнейших„используемых в экспериментах, химических канперогеноя. Таблица 572. Применение опухолевых маркеров. (Айар1п1. ол1Ь регпиайоп, (гоп> Мс!пбге К. К. Тшпог юпагйегя: Нов озеИ аге Феу? Нозр. Ргась (13ес.), 1984, 19, 55.) Обследование пациентов„не имеющих симптомов Дифференцирование малигнизированных и доброкачественных опухолей Предсказание эффекта химиотерапии и обнаружение рецидива заболевания Выбор метода лечения и прогнозирование Выяснение степени распространения болезни Ралиоизотопное сканирование после инъекции меченых антигенов Действие цитотоксических препаратов, направленных иа клетки, содержащие маркеры как правило, обнаруживаются на поздних стадиях заболевания; между тем особенно полезными они могут быть именно в начале болезни; 3) наиболее эффективно использование опухолевых маркеров для контроля эффективности лечения, а также для обнаружения ранних рецидивов.
ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Агенты, вызывающие развитие опухолей. можно разделить на три обширные группы: радиационная энергия, химические соединения н вирусы. Мутагенное и канцерогенное действие оказывают ультрафиолетовые лучи, рентгеновские лучи и уизлучение. Во всех случаях имеет место повреждение ДНК. Например, ультрафиолет вызывает образование пиримнднновых днмеров. Результатом облучения могут быть разрывы одной илн двух цепей ДНК, поперечные сшивки.
Все зто лежит в основе мутагенного н канцерогенного эффекта облучения. Рентгеновские н 7-лучи помимо прямого влияния на ДНК Таблица 57.3. Некоторые химические канцерогены 2-Ацетила мин офлуорен, 1чметил-4-ам и ноя зобензол (МАБ) Диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин Алхилирующие агенты (например, цихлофосфамид)„диэтилстильбестрол Актиномицин О, афлатоксин В, Арсенат, асбест, бериллий, кщмий, хром вызывают образование в тканях свободных радикалов. Супероксидный ОН и другие радикалы могут взаимодействовать с ДНК и другими макромолекулами, повреждать нх и таким образом способствовать возннкновеншо рака.
Канцерогенные свойства присущи целому ряду химических соединений (табл. 57.3); структура трех наиболее изученных веществ представлена на рнс. 57.1. Канцерогенность большинства соединений, приведенных в табл. 57.3, доказана на лабораторных животных (грызунах н других).
Полагают, что многие из них вызывают развитие опухолей и у человека. Подсчитано, что до 80% опухолей человека вызываются факторами окружающей среды, в основном химическими веществами. Контакт с такими соединениями может быть связан с профессиональюй деятельностью человека (бензол, асбест), особенностями питания (например, канцероген афлатоксин В, продуцируемый плесневым грибком АюрегбИЬз г7аии, часто загрязняет арахис), образом жизни (курение).
В некоторых случаях канцерогенными оказываются лекарственные препараты. Мы рассмотрим лишь некоторые важные выводы, сформулированные прн исследовании химического канцерогенеза. 354 Глава 57 Структура Канцерогенами могут быть как органические, так н неорганические молекулы (табл. 57.3). Разнообразие этих соединений свидетельствует о том, что канцерогенность не связана с какой-либо определенной структурной особенностью. Действие Наиболее полно изучено действие органических канцерогенов, Было обнаружено, что некоторые из них (например„горчичный газ и р-пропиолактон) являются прямыми канцерагенями, т.е.
непосредственно взаимодействуют с молекулами-мишенями. Другие соединения (прокаицерогеиы) для проявления опухолеродной активности должны пройти ряд метаболических превращений. Катализируемый ферментами процесс перехода проканцерОФенов в активные канцерогены называется метаболической активацией.
Промежуточные продукты подобных реакций носят название промежуточных кавцерогеиов; конечный продукт, непосредственно реагирующий с компонентамн клетки (например, с ДНК), называется конечным кяицерогеиом. Последовательность такова: Проканцероген — промежуточный канцероген А -+ промежуточный канцероген Б — конечный канцероген. Проканцероген сам по себе химически неактивен, а конечный канцероген, как правило, обладает высокой активностью. Для превращения проканцерогена 2-ацетиламинофл уорена (2-ААФ) в сульфатный эфир 1Ч-гидрокси-ААФ (конечный канцероген) требуются по меньшей мере две стадии. Важно отметить, что конечные канцерогены часто являются электрофилами (т.е.
молекулами с дефицитом электронной плотности у определенных групп). Именно поэтому они имеют повышенное сродство к нуклеофильным (т.е. с избьггком электронов) группам ДНК, РНК и белков. Монооксигеназы и трансферазы В метаболизме проканцерогенов и других ксенобиотиков принимают участие монооксигеназы и трансферазы. Ферменты, ответственные за метаболическую активацию проканцерогенов, являются в основном гем-содержащими монооксигеназами, локализованными в эндоплазматическом ретикулуме.
Эти же ферменты метаболизируют и другие ксенобиотики, например лекарства и вещества, загрязняющие окружающую среду. Монооксигеназы катализируют гидроксилирование различных проканцерогенов и ксенобиотиков, при этом источником кислорода служит молекулярный кислород, а ХА1)РН вЂ” восстановителем: К вЂ” Н + О, + 1чАВРН + Н+ -+ К вЂ” ОН+ Н,О+ ИАИР'.
Поскольку один атом кислорода попадает в конечный продукт, другой — в молекулу воды, эти ферменты раньше называли оксидазами со смешанными функциями. Реакции гидроксилирования могут приводить к появлению активной или неактивной формы лекарств, Очевидно, что зги реакции играют центральную роль в метаболизме многих лекарственных препаратов, В эндоплазматическом ретикулуме клеток печени человека содержится по меньшей мере шесть монооксигеназ.
Они имеют широкую, часто перекрывающуюся субстратную специфичность. Особая монооксигеназа, метаболизирующая поли- циклические ароматические углеводороды, называется цитохромом Р-448 или гидроксилазой ароматических углеводородов. Реакции, катализируемые рассмотренными монооксигеназами, носят название реакций первой фазы метаболизма ксенобиотиков; в результате таких реакций в соединение вводится гидроксильная группа и продукт оказывается более полярным, более подготовленным к последующей экскреции.
Во второй фазе метаболизма ксенобиотиков гидроксилированные соединения конъюгируют с различными молекулами (например, с глюкуронатом, сульфатом, ацетатом, глутатионом). В результате реактивность соединений существенно понижается (детоксикация), еще более повышается их полярность, н они могут экскретироваться из организма (в основном с мочой).
Иногда конъюгация приводит к повышению биологической или химической активности молекулы. Ферменты, катализирующие реакции конъюгации (глюкуронил-, сульфат-, ацетил-, глутатионтрансферазы), обычно локализуются в ш1- тозоле, однако некоторые из них находятся также и в эндоплазматической сети. В качестве доноров глюкуронильных сульфатных и ацетильных групп трансферазы используют 1ЛЭР-глюкуронат, 3'- фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС) и ацетил- СоА соответственно. Донором для различных глутатионтрансфераз служит сам глутатион. Факторы, алижощие нн ферменты, метаболизирующие ксенобиотики На активность ферментов, участвующих в метаболиэме ксенобиотиков влияют многие факторы: 1) активность ферментов может существенно варьировать у разных видов животных; 2) большой разброс в активности ферментов у особей одного вида связан, по-видимому, с генетическими факторами; 3) на активность ферментов влияет пол и возраст особи; 4) попадание в организм некоторых ксенобиотиков„например фенобарбитала или некоторых углеводородов, может повышать активность этих ферментов.
Этот процесс носит название индукции фер- Рак, оакогеаы, факторы роста 355 мента. Вдыхание во время беременности углеводородов, содержащихся в сигаретном дыме, приводит к индукции активности системы цитохрома Р-448 в плаценте; при этом меняется количество некоторых метаболитов углеводородов, с которыми контактирует плод; 5) активность ферментов, метаболизируюших ксенобиотики, могут ингибировать метаболиты ряда лекарств.
Все эти факторы объясняют неодинаковую канцерогенность одних и тех же химических веществ для различных видов животных или для особей одного вида. Ковалентиое связывание С помощью методики радиоактивного мечения установлено, что при введении химических канцерогенов животным (илн при обработке ими клеток в культуре) происходит коваленгное связывание этих соединений или их метаболитов с клеточными макромолекулами (ДНК, РНК или белками). Исследована химическая природа продуктов, образующихся в результате взаимодействия некоторых конечных канцерогенов с их внутриклеточными мишенями.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
