Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 128
Текст из файла (страница 128)
гл. 24). Инкубация клеток с препаратом фактора роста из тромбоцитов может приводить к быстрой (от нескольких минут до 1 — 2 ч) активации клеточных протоонкогенов (например, с-тус и с-~ох). Весьма вероятно, что именно активация нормальных генов нли протоонкогенов лежит в основе действия факторов роста. ФАКТОРЫ РОСТА И ОНКОГЕНЫ Как теперь известно, продукты ряда онкогенов представляют собой либо факторы роста, либо их «неполные» рецепторы (табл. 57.б).
В-цепь фактора роста из тромбоцитов содержит 109 аминокислот. Весьма вероятно, что В-цепь биологически активна в виде гомодимера без участия А- цепи. Было показано, что ген ч-.ш кодирует 1ОО из 109 аминокислот В-цепи; это открытие выявило прямую взаимосвязь между онкогенами и факторамн роста Можно предположить, что аутокринная регуляция, осуществляемая этим фактором роста, является важным фактором при трансформации клеток геном ч-ви. Действительно, многие культивируемые опухолевые клетки секретируют факторы роста в окружающую среду и одновременно обладают рецепторами для этих молекул.
Рак, онкогены, факторы роста 365 Анализ первичной структуры ч-егЬ-В показал, что этот ген детерминирует образование неполной формы рецептора ФРЭ; при этом отсутствует большая часть внешнего домена рецептора, а протеннкиназная активность сохраняется. Было высказано предположение, что неполная форма рецептора для ФРЭ, кодируемая ч-егЬ-В, может быть активна внутри клетки, имитируя рецептор, связанный с эндогенным фактором роста. Как и в случае аутокринной стимуляции фактором роста из тромбоцитов, это может приводить к появлению постоянного митогенного «сигнала», ведущего клетки к трансформированному состоянию, Трансформирующий фактор роста (ТФР-р) первоначально считали позитивным (стимулирующим) фактором, поскольку при добавлении его к культуре фибробластов последние вели себя как трансформированные клетки. В настоящее время установлено, что ТФР-р' тормозит рост большинства типов клеток (за исключением фибробластов).
Подавляет он и рост клеток обезьяньей почки, которые его синтезируют. ТФР-р может активировать в фибробластах ген лю. Механизм торможения роста других клеток до сих пор неясен. Имеются данные о том, что некоторые гены кодируют продукты, замедляющие рост клеток; кроме того, существуют гены, супрессирующне развитие опухолей. Таким образом, контроль роста клеток — процесс сложный, он может регулироваться как стимулирующими, так и тормозящими факторами. ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ Если нормальная клетка превратилась в опухолевую, то ее потомство по составу и поведению не остается постоянным. В ряду клеточных поколений имеется тенденция к повышению уровня малигнизации. Это проявляется в увеличении частоты аномальных кариотипов, скорости роста, в тенденции к инвазии и метастазированию. Важнейшие проявления прогрессии, вероятно, отражают нестабильность генома опухолевых клеток.
Можно предполагать, что при этом активируются дополнительные онкогены. Селективное преимушество имеют клетки с более высокой скоростью роста. Важно различать по биохимическим свойствам недавно трансформированные клетки и быстро размножающиеся высокомалигнизнрованные клетки. Клетки первого типа могут мало отличаться от нормальных, за исключением тех ключевых изменений, которые, собственно, и ведут к малигнизации (например, активация одного илн нескольких онкогенов) (табл.
57.5). Исследование таких клеток позволяет выявить биохимические особенности, приводящие к опухолевой трансформации. Свойства нормальных и высокоопухолевых клеток могут сильно Таблица 57.3. Биохимические изменения в опухолевых клетках Увеличение активности рибонуклеотидредуктазы Повышение синтеза РНК и ДНК Снижение катаболизма пнримидинов Увеличение скорости аэробного и анаэробного глнколиза Изменение нзозимных профилей. часто в направлении эмбриональных профилей Синтез эмбриональных белков (например, карцнноэмбрионального антигена) Утрата высокодифференцированных биохимических функций (например, снижение синтеза специализированных белков) Неадекватный синтез некоторых факторов роста и гормонов различаться: изменяется, например, спектр ферментов (табл.
57.8). Некоторые из этих изменений являются вторичными, возникающими вследствие повышения скорости роста, другие же обусловлены хромосомной нестабильностью. В популяции быстрорастущих клеток повышается активность анаболических процессов, необходимых для роста (синтез ДНК и РНК); интенсивность катаболических реакций (например, катаболизм пиримидинов) понижается. Одновременно исчезает ряд признаков дифференцировки, свойственной их нормальным предшественникам. Другими словами, все функции таких клеток концентрируются на росте. Помимо этого становится иным характер экспрессии генов, например, кодирующих синтез ряда эмбриональных белков (некоторые из них служат опухолевыми маркерами; см.
табл. 57.1); кроме того, в опухолевых клетках повышается синтез ростовых факторов и гормонов. При исследовании таких клеток трудно выявить именно те события, которые привели к трансформации; они бывают «замаскированы» массой изменений, вторичных по отношению к прогрессии. При выборе схемы химиотерапии чрезвычайно важно знать биохимические свойства опухолевых клеток, поскольку именно с этим типом клеток приходится иметь дело онкологам. МЕТА СТАЗИРОВАНИЕ Метастазирование †э перемещение опухолевых клеток из первичного очага в другие ткани, где они дают начало вторичным опухолям. Процесс метастазирования — весьма сложен, о его биохимическом механизме на сегодняшний день известно крайне мало.
Предполагают, что метастазирование отражает нарушение межклеточных взаимодействий, поэтому большое внимание в настоящее время уделяется изучению особенностей поверхности нормальных и опухолевых клеток. Показано, что поверхность опухолевых клеток довольно сильно изменена Збб Глава 57 Таблица 57.9. Некоторые изменения, обнаруживаемые на поверхности злокачественных клеток.
(Адартед Ггогп КоЬЬ!пв $.С., Ы1со1воп О.1. БигГасев оГ поппи! апд тгапвГоппед сеПв. 1п: Сансет: А СотпргеЬепв!те Тгеа6ве, Уо!. 4, Вес)тегг Р. Р. (ед!тог). Р!епшп Ргевв, 1975.) Изменения проницаемости Изменения транспортных свойств Ослабление адгезии Усиление агглютинации клеток растительными лектинами Изменение активности ряда ферментов (нацрнмер, некоторых протеаз) Изменение заряда поверхности Появление новых антигенов Утрата некоторых антигенов Изменения в олигосахарндных цепях глнкопротеинов Изменения в составе гликолипидов (табл.
57.9), хотя не все изменения прямо связаны с процессом метастазирования. В настоящее время усилия исследователей направлены на разработку удобных модельных систем на животных, с помощью которых можно было бы исследовать процесс метастазировання. Многие работы посвящены выяснению возможной роли некоторых протеаз (например, коллагеназы 1У типа), гликопротеинов и гликосфинголипидов клеточной поверхности в явлении метастазирования. Возможно, например, что существенным моментом при появлении метастазов является изменение олигосахаридных цепей, входящих в состав клеточных гликопротеинов (эти изменения вторичны по отношению к изменениям активности специфических гликозилтрансфераз гликопротеинов).
Понимание биохимических механизмов, вовлеченных в процесс мета- стазирования, может создать основу для разработки более эффективных методов противоопухолевой те- рапии. ЛИТЕРАТУРА ВагБасЫ М. Опсойепев апд Ьшпап сансет: Сацве оГ сопвециепсе? Сагс|пойепевтв, 19ЯЬ, 7, 1037. ВтЬБор Х М. ТЬе пю1еси!аг 8епе6св оГ сапсег, Бс1епсе, 1987, 235, 305. Скосе С. М., К(е!и 6. СЬгогповотпе тгапв(осайопв апд Ьшпап сансет, Бст. Атп. (МагсЬ), 1985, 252. 54. йагпеИ Х, 2лп(иБ Н., Вай(тоге $!. Мо1есц1аг Сей Вю1ойу, Бс!епт!Г(с Агпепсап Воо(тв, 198б.
сагтег Р. В., гга(Бег Х М. (ет(в.) ТЬе Мо(есц(аг Ваяв оГСапсег, Сгоош. Не1ш. 1.Ы., 1985. ргапБв $.. М., Те(сБ Ж. 1птгодис6оп то 1Ье Сейи1аг аш$ Мо!еси1аг Вю1ойу оГ Сансет, ОхГогд $.!пав. Ргевв, 198б. Напгег Т. Опсойеиев апд 8готч!Ь соптго1, Тгепдв В)осЬеш. Бс(.„1985, 10, 275. Напгег Т., Соорег Х А.
Рготе(п-тугов1пе $т1павев, Аппп Веч. В!осЬепт.„!985, 54, 897. Маткаяие Х ТЬе 1гапвГопшп8 8говтЬ Гас!огв, Тгепдв ВюсЬетп. Бс$., 1985, 10, 237. Мс!ппге К.$$. Тшпог тпаг(тепк Нот ивеГи1 аге (Ьеу? Новр. Ргаст. (Оес). 1984, $9, 55. №со(воп б. Х.. СеП вцгГасе гпо1есц!ев апд гцшог птетавтав1в: Ве8ц!ат!оп оГгпе!автайс рЬепо!ур1с д!четв(ту, Ехр. Се!1 $(ев., 1984, 150, 3.
Рвот Н. С. Рипдашепта!в оГОпсо!ойу, Згд ед., Магсе1 ГуеЬЬег, 198б. Ярого М. В., КоБеггв А. В. Ацтосбпе 8говг!Ь Гастогв апд сансет, Ха!иге, 1985, 3$3, 745. ТаппосБ 1„Р., Н(В $$. (ег(в.,) ТЬе Ваяс Бс!сисе оГ Опсо1ойу, Регйапюп Ргевв, 1987. Ме(пБегя В. А. ТЬе ас6оп оГ опсойепев га ~Ь. сутор)авгп апд пис1еив, Бе!енсе, 1985. 230, 770. Приложение ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ КРОВИ И ЖИДКИХ СРЕД ОРГАНИЗМА Количественная оценка лпборпторпых дивных Результаты, получаемые в клинической лаборатории при определении концентрации или количества вещества в образце, отражают возможности соответствующего метода, качество реактивов и оборудования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
