Лекция (3) (1123237)
Текст из файла
Лекция3Дозовыекривыевыживаемостиклеток. Теориямишени. РадиочувствительностьразныхстадийклеточногоциклаКривыевыживаемостиклетокКривыевыживаемостикультивируемыхклетоквобычных(т.е. линейных)координатах, вкоторыхпоосиабсциссоткладываетсядозаоблучения,апоосиординат–долявыжившихклеток, могутвыглядетьследующимобразом:СравнениекривыхвыживаемостиклетокпридействииядовиионизирующегоизлученияНаличиеподобногородазависимостивыживаемостиклетокотдозыоблучениябылопродемонстрированоещев20-егодыХХв.Приэтомужевтовремябылоотмечено, чтокривыевыживаемостиклетокпослевоздействияизлученияотличаютсяоткривыхвыживаемостиклетокпослевоздействиякаких-либотоксическихагентовхимическойприроды, напримерядов:КриваявыживаемостиклетокпридействииядовКривыевыживаемостиклеток, получаемыепридействиихимическихагентов, характеризуютсяналичиемпороговойконцентрации, нижекоторойвсеклеткивыживают, авышекоторойпроисходитрезкоеснижениедоливыживших.Переходот100%-нойвыживаемостидонулевойвыживаемостипроисходитвоченьузкомдиапазонеконцентраций.Тотфакт, чточастьклетокгибнет, адругаячастьклетоквыживаетприкакой-либоконцентрациивнутриэтогоузкогоконцентрационногодиапазона, объясняютобычност.н.
«биологических» позиций, аименноисходяизналичияиндивидуальныхразличийклетоквклеточнойпопуляции,подвергнутойэтомувоздействию.Чемменьшевыраженыиндивидуальныеразличия, темкрученаклонкривойвыживаемости, т.е.быстреепереходвыживаемостиот100% до0%.Ясно, чтопопуляциягенетическиоднородныхклетокнеможетиметьклеток, сильноразличающихсяпочувствительностиккакому-либовоздействию.ФормакривыхвыживаемостиклетокпридействииизлучениянеможетбытьобъясненаиндивидуальнымиразличиямиклетокНакривыхвыживаемостиклеток, подвергнутыхоблучению, отсутствуетчеткийпорог:гибельчастиклетокнаблюдаетсядажеприоченьнизкихдозахоблучения, агибельдругойчастиклетоктойжепопуляции–лишьпризначительноболеевысокихдозах.Объяснитьэтотфеноменс«биологических» позиций(т.е. исходяизиндивидуальныхразличийклетоккоблучению) былоневозможно, т.к.
внутригенетическиоднороднойпопуляциинемогутнаходитьсяклетки,различающиесяпоустойчивостикоблучениювсотниитысячираз.Поэтомув20-егодыпрошлоговекавпротивовес«биологическому» подходусформировался«физический» (или«биофизический») подходкобъяснениюиинтерпретациикривыхвыживаемостиклеток, подвергнутыхдействиюионизирующегоизлучения.Теория«точечноготепла». ОсновныеположенияВоснове«биофизического» направлениялежала«теорияточечноготепла»,разработаннаяДессауэром(Dessauer) в1922 г. Этатеорияопираласьнаследующиеосновныеидеи:1.
Несмотрянато, чтоплотностьпоглощеннойэнергиивоблучаемомобъектевсреднемоченьнизкая, энергиясамихактовпоглощениявесьмавеликаипоэтомувмикрообъемахвещества, вкоторыхпроизошлиактыпоглощенияэнергии, происходитеголокальноенагревание(т.е. появлениет.н. «точечноготепла»), врезультатечеговеществопретерпеваетзначительныелокальныеизменения, обусловленныеразрывомхимическихсвязейилиактивациейхимическихреакций.2. Пространственноераспределениеместлокализации«точечноготепла» внутриоблученнойклеткиимеетслучайныйхарактер, т.еявляетсячистостатистической(т.е.
вероятностной) функцией.3. Клеткагетерогенна(т.е. неоднородна) посвоемуобъемувотношениичувствительностикоблучениюиимееткакисключительноважныедляжизниобласти, повреждениекоторыхприводитклеткукгибели, такиобласти, относительнонесущественныедлявыживанияклетки.ФормакривыхвыживаемостиклетокпридействииизлученияобъясняетсявероятностнымхарактеромдействияизлучениянажизненноважныеобластиклеткиТ.о. теория«точечноготепла» заявила, чтоконечныйэффектвклетке(например,гибель) определяетсявероятностьюосуществленияактапоглощенияэнергии(т.е.появления«точечноготепла») вжизненноважныхобластях(микрообъемах)клетки.Приувеличениидозыоблучениявероятностьосуществленияактапоглощенияэнергиивэтихклеточныхобластяхвозрастает, приснижениидозы–уменьшается.Однако, дажеприоченьвысокойдозеоблучениясуществуетопределеннаявероятностьтого, чтовкаком-токоличествеклетокнепроизошлоактовпоглощенияэнергиивжизненноважныхклеточныхобластяхипоэтомуэтиклеткиостанутсянеповрежденнымиоблучением.Инаоборот–дажеприоченьнизкойдозесуществуетвероятностьтого, чтовкаком-токоличествеклетокпроизойдутактыпоглощенияэнергиивжизненноважныхклеточныхобластях, чтовызоветгибельэтихклеток.ФридрихДессауэр(1881-1963)ФридрихДессауэр(Friedrich Dessauer, 1881-1963) –известныйнемецкийфизик, биофизик, изобретатель,предприниматель, публицист, философ, политическийдеятель.В1921 г.
основалИнститутфизическихосновмедицинывг. Франкфурт-на-Майне. Главнаяцельинститута–изучениевозможностимедицинскогопримененияизлучений, вчастностиX лучей. Этотинститутсталведущимисследовательскимцентромвобластиисследованиябиологическогодействияионизирующегоизлучения.В1922 г. сформулировалтеорию«точечноготепла»(или«точечногонагрева»), объясняющуюпоражениеклеткиионизирующимизлучением, исходяиздискретнойприродыизлученияивероятностногохарактеравзаимодействияизлучениясвеществом.Даннуютеориюрассматриваютвкачествеважнойвехивразвитиирадиобиологии, знаменующейначаловторогоэтапаееразвития–этапаколичественнойрадиобиологии.ДвафундаментальныхположенияврадиобиологииВ20 30 егодыпрошлогостолетияосновныеидеитеории«точечноготепла»получилидальнейшееразвитиевработахтакихисследователей, как:• Дж. Кроутер(J.A.
Crowther; врусскоязычнойлитературевстречаютсятакжеидругиевариантынаписанияфамилииэтогоисследователя—Краузер, Кроузер),• Д. Ли(D.E. Lea),• К. Циммер(K.G. Zimmer)• Н.В. Тимофеев-РесовскийВрезультатеэтихработбыласформулированат.н. «теориямишени», восновекоторойлежалидвафундаментальныхположения:• принциппопаданияи• принципмишени.ПринциппопаданияПринциппопаданияможетбытьсформулированследующимобразом:Поглощениеэнергиивоблучаемомобъемепроисходитврезультатедискретныхактоввзаимодействияквантовизлучениясвеществом–т.н. «попаданий», пространственноераспределениекоторыхвоблучаемомобъемеимеетслучайныйхарактер.Такимобразом, «принциппопадания» отмечаетдискретностьивероятностный(случайный) характерактоввзаимодействияизлучениясвеществом.Фактическипопаданиемсчитаетсявозникновениеактаионизациикакихлибомолекулвоблучаемомобъеме.ПринципмишениПринципмишениможетбытьсформулированследующимобразом:Клеткаимеетвсвоемсоставекакисключительноважныедлявыживанияобласти–т.н.
«мишени», радиационноеповреждениекоторыхприводитклеткукгибели, такиобласти, относительнонесущественныедлявыживанияклетки.Такимобразом, «принципмишени» отмечаетбиологическуюгетерогенностьразличныхобластей(микрообъемов) внутриклеткивотношениичувствительностикоблучению, аименно, наличиевнутриклетки«мишеней»–чувствительныхобластей, радиационноеповреждениекоторыхприводитклеткукгибели.Мишени:какиеонимогутбытьисколькоихможетбытьвклетке?Чистотеоретическиможнопредставить, чтомогутсуществовать:одноударныемишени(когдамишеньсчитаетсяпораженнойприодномпопадании) имногоударныемишени(когдамишеньсчитаетсяпораженнойпри2, 3,4, …, n попаданиях).Можнотакжепредположитьналичиевклетке:толькоодноймишени(одномишеннаяклетка)илинесколькихмишеней(многомишеннаяклетка)Причемгибельмногомишеннойклеткиможетнаступитьлишьпослетого,каквсемишениполучатопределенноечислопопаданий(приэтомкаждаяизэтихмишенейможетотличатьсяпоударности).Простейшиемодели, описывающиекривыевыживаемостиДляописаниякривыхпострадиационнойвыживаемостиклетокиспользуютразличныематематическиемодели.Двумяпростейшимимоделями, описывающимикривыепострадиационнойвыживаемостиклетокибазирующимисянатеориимишени, являются:Многоударная-одномишеннаямодельОдноударная-многомишеннаямодельИмеетлисмыслиспользоватьболеесложныемногоударные-многомишенныемодели?Использоватьдругиеболеесложныемногоударные-многомишенныемодели(основанныенатеориимишени) весьманенадежно, т.к.
поформекривыхвыживаемостиневозможносделатьоднозначныйвыводобударностиимишенностиобъекта. Практическиодинаковыепоформекривыевыживаемостиможнополучитьварьируячисломишенейиихударность.Так, например, криваявыживаемостидля10-ударных-16-мишенныхобъектовоченьхорошосовпадаетскривойвыживаемостидля48ударных-1-мишенныхобъектов.Крометого, теориямишенинеучитываетналичиявклеткерепарационныхпроцессов, которыесущественнозатрудняютинтерпретациюкривыхвыживаемоститолькоспозициймишенностииударностиобъекта.Одноударная-многомишеннаямодель— чистоформальноеиспользованиеНапрактикевомногихслучаяхдляописаниякривыхвыживаемостиклетокчистоформальноиспользуетсяодноударная-многомишеннаямодель.Одноударная-многомишеннаякривая(1)Исходныедопущениядляодноударной-многомишенноймодели:• Каждаяклеткаимеетn одинаковыхмишеней.• Дляпоражениякаждойизn мишенейнеобходимо1 попаданиевэтумишень.• Клеткапогибаетприпоражениивсехn мишеней.КриваявыживаемостивобщемвидеимеетплечоКриваявыживаемостидлятакоймоделиописываетсяследующимуравнением:гдеN 0 –исходноеколичествоклеток;N –количествоклеток, выжившихпослеоблучениявдозеD;k –коэффициент;n –числомишеней.Выживаемостьклетокпредставляютобычноневлинейныхкоординатах, авполулогарифмическихкоординатах(сиспользованиемлогарифмическойшкалыординат).
Поосиабсцисс–доза, апоосиординат(влогарифмическоммасштабе) –долявыжившихклеток.Какиеклеткисчитаютсявыжившими?Выжившимисчитаютсяклетки, непотерявшиеклоногеннойспособности.Подклоногенной(т.е. колониеобразующей) способностьюпонимаютспособностьклеткиобразоватьвидимуюневооруженнымглазомколонию. Затакуюколониюпринимаютколонию, состоящуюизболеечем50 клеток(ориентировочно–этоколониядиаметром0,5 мм).Дляобразованиятакойколонииклеткадолжнасовершитьнеменее5-6 успешныхделений, т.е. такихделений, врезультатекоторыхобразуютсядочерниеклеткитакжеспособныекделению. (После5 деленийобразуется25=32 клеток, апосле6делений–26=64 клетки)Учетвыживаемостикультивируемыхклетокгрызуновобычнопроводятчерез5-8днейихростапослеоблучения, адлякультивируемыхклетокчеловека–через2недели.
Разныесрокисвязанысразнойдлительностьклеточногоцикла. Например,длячастоиспользуемыхвэкспериментахклетокHeLa (клеткикарциномышейкиматкичеловека) длительностьклеточногоцикла–24 часов, адляклетокV79(фибробластылегкихкитайскогохомячка) –11 часов.Одноударная-многомишеннаякривая(2)ПриDуравнениепреобразуетсявследующее:Послелогарифмированияполучаем:Т.о., приDкриваявыживаемостивполулогарифмическоммасштабеасимптотическиприближаетсякпрямойлинии, наклонкоторойравенk.КриваявыживаемостивобщемвидеимеетплечоипрямолинейныйучастокЗначениеординатыn точкипересеченияэкстраполированногоучасткаэтойпрямойсосьюординатназываютэкстраполяционнымчислом.Какясновидноизуравнения,описывающегоэтупрямую,экстраполяционноечислоравночислумишеней.Одноударная-одномишеннаякривая–частныйслучайодноударноймногомишеннойкривойЕсличисломишенейn=1, тоуравнениепреобразуетсявследующее:Послелогарифмированияполучаем:Криваявыживаемостибезплеча(т.е.представляетсобойпрямую линию)Т.о., видно, чтокриваявыживаемости, неимеющаяплеча, являетсячастнымслучаем,дляварианта, когдаичисломишенейn=1, иударностьмишенитожеравна1.Ясно, чтоэкстраполяционноечислоn дляэтоговариантаравно1.Параметры, характеризующиекривыевыживаемостис«плечом»Дляописаниякривойвыживаемости,имеющейплечо, используютсяпараметры:1.
n –экстраполяционноечисло–определяетсякакзначениеординатыточкипересеченияэкстраполированногопрямолинейногоучасткакривойвыживаемостисосьюординат(дляодноударной-многомишеннойклеткиnпоказываеткол-вомишеней, адлямногоударной-одномишеннойклетки–кол-вопопаданийнеобходимыхдляпоражения);2. Dq –доза, соответствующаяточкепересеченияэкстраполированногопрямолинейногоучасткакривойвыживаемостиспрямойпараллельнойосиабсцисс, проведеннойнауровне100%-нойвыживаемости(Dq характеризуетвеличинуплеча);3.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
