Лекция (3) (1123237), страница 7

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 7)

Использованиерадиопротекторовкакинструментаприисследованиимеханизмовбиологическогодействияионизирующегоизлучения.3. Использованиерадиопротекторовдлязащитынормальныхтканейотионизирующегоизлученияприрадиотерапиизлокачественныхопухолей.4. Использованиерадиопротекторовдлязащитыкосмонавтовотионизирующегоизлученияприкосмическихполетах.5. Использованиерадиопротекторовдлязащитыработниковинаселенияотионизирующегоизлученияпритехногенныхавариях.ОсновныепредполагаемыемеханизмыдействиярадиопротекторовСредиосновныхпредполагаемыхмеханизмовдействиярадиопротекторовследуетотметитьследующие:1) перехватсвободныхрадикаловиактивныхформкислорода(АФК)2) индукциягипоксииворганизме,3) обратимоеингибированиесинтезаДНК,4) образованиесмешанныхдисульфидов(защитасульфгидрильныхгруппжизненноважныхбиомолекул),5) ускорениереституции(восстановления) ДНКблагодаряспособностирадиопротекторовлегкоотдавать(донировать) атомводорода,6) ускорениерегенерациисистемыкроветворения,7) ингибированиеапоптоза.Существовалоисуществуетдовольномногогипотезиодругихвозможныхмеханизмахдействиярадиопротекторов.ОсновныепринципыклассификациирадиопротекторовКлассификациюрадиопротекторовобычнопроводятпоследующимпринципам:• поэффективности(повеличинеФИД),• помеханизмамдействия,• похимическойструктуреилиналичиюопределенныххимическихгрупп,• подлительностидействия,• попроисхождению(искусственносинтезированныеилиприродногопроисхождения),• .........ОсновныехимическиеклассырадиопротекторовВещества, обладающиерадиозащитнымисвойствами,обнаруженысредиоченьмногихклассовхимическихсоединений.Однако, большинствонаиболееэффективныхрадиопротекторовпринадлежитк2-мклассамхимическихсоединений:• аминотиолам(меркаптоалкиламинам) идругимсеросодержащимсоединениями• индолилалкиламинам.АминотиолыидругиесеросодержащиерадиопротекторыПростейшимэффективнымрадиопротекторомизклассааминотиоловявляется2 меркаптоэтиламин(другиеназвания–МЭА, цистеамин,меркамин):NH2—CH2—CH2—SHМЭАявляетсяпродуктомдекарбоксилированияаминокислотыцистеинаиболееэффективнымрадиопротектором(ФИД= 1,7) чемцистеин.ОрадиозащитнойэффективностиМЭАвпервыесообщилЗ.

Бакв1952 г.ОбнаружениерадиозащитныхсвойствМЭАстимулировалоогромныйинтерескпоискуэффективныхрадиопротекторовсредисеросодержащиххимическихсоединений, особенносредианалоговМЭА, вкоторыхварьировалочислоатомовуглеродамеждуатомамисерыиазота, атакжеподвешивалисьразличныехимическиегруппировкикаминнойитиольнойгруппе:R1—NH—(CH2)n—S—R2Оказалось, чтонаиболееэффективнымирадиопротекторамибылисоединенияс2 или3 углероднымиатомамимеждуN иS.АЭТиМЭГСредиэтиханалоговМЭАбылонайденомногоэффективныхрадиопротекторов, например:NHАминоэтилизотиуроний(АЭТ). ФИД= 1.7.NH2—CH2—CH2—S—CNH2NHМеркаптоэтилгуанидин(МЭГ).

ФИД= 1.7.HS—CH2—CH2—NH—CNH2Гаммафос(1)Наиболееизвестнымэффективнымрадиопротекторомсредимеркаптоалкиламиновявляетсягаммафос(известныйтакжеподназваниямиWR-2721, амифостин, этиофос):OHNH2 —(CH2)3—NH —CH2—CH2—S—POOHЭтотрадиопротекторбылсинтезированв1969 г. вСШАвИсследовательскомармейскоминститутеимениУ.Рида(Walter ReedArmy Institute of Research) иполучилизвестностькакномернойпрепаратWR-2721 (буквыWR означаютWalter Reed –врач, геройГражданскойвойнывСША, именемкоторогоназванэтотинститут).Гаммафос(2)Вэтомрадиопротекторетиольнаягруппировкаприкрытафосфатнойгруппой,чтоповышаетстабильностьпрепарата(защищаетSH-группуотокислениядопоступленияпрепаратавнутрьклетки), увеличиваетегопоступлениевклеткиипонижаеттоксичность.

Однако, всежетоксичностьэтогопрепаратадовольновысока(TI = 1,4).OHNH2 —(CH2)3—NH —CH2—CH2—S—POOHДонастоящеговремениэтотпрепаратостаетсяоднимизсамыхэффективныхизизвестныхрадиопротекторов: привнутрибрюшинномвведениимышамза30 минутдоγ-облученияФИД= 2,7 для30-дневнойвыживаемости(т.е. вотношениигибеливрезультатекроветворногосиндрома) иФИД= 1,8 для7-дневнойвыживаемости(т.е.

вотношениигибеливрезультатекишечногосиндрома).Гаммафос(3)Учеловекаосновныминеблагоприятнымипобочнымиэффектамигаммафосаявляются:1) тошнотаирвота,2) понижениекровяногодавления.Вследствиеэтогоиспользованиегаммафосавозможнолишьподнепосредственныммедицинскимконтролем.Поэтомуиспользованиегаммафосавполевыхусловияхдлязащитывоенногоперсоналапривоздействииядерногооружияневозможно.Темнеменее, данныйпрепаратизвестентем, чтонаходилсяваптечкеамериканскихастронавтовприихполетахнаЛунуиегоиспользованиепредполагалосьвслучаесильногоповышениясолнечнойрадиации.Цистафос(WR-638)СредидругихизвестныхрадиопротекторовизклассамеркаптоалкиламиновможновыделитьтакжеWR-638 (цистафос):OHNH2—CH2—CH2—S—POONaЭтотрадиопротекторимеетФИД= 2.1 для30-дневнойвыживаемостииФИД= 1.6 для7-дневнойвыживаемости.МеханизмырадиозащитногодействияаминотиоловидругихмеркаптоалкиламиновПредполагают, чтоосновнымимеханизмамирадиозащитногодействияаминотиоловидругихмеркаптоалкиламиновявляютсяследующие:• перехватсвободныхрадикалов,• реституцияповрежденныхмолекулДНКпутемдонированияатомаводорода.Оптимальныеусловиядляпроявлениярадиозащитнойэффективностинамелкихлабораторныхживотных:• введениевнутривенноиливнутрибрюшинно,• интервалвременимеждувведениемиоблучением–15-30 минут.РадиопротекторыизклассаиндолилалкиламиновСредипрепаратовизклассаиндолилалкиламиноввкачественаиболееэффективныхрадиопротекторовможновыделитьпроизводныетриптамина:Мексамин(хлорид5-метокситриптамина).ФИД= 1.7 для30-дневнойвыживаемостиумышей.Серотонин(5-гидрокситриптамина).ФИД= 1.7 для30-дневнойвыживаемостиумышей.Самтриптаминпроявлялслабуюрадиозащитнуюэффективность.Радиозащитноедействиеиндолилалкиламиновсвязывают, восновном, синдукциейгипоксииворганизмевследствиеихвазоконстрикторного(сосудосуживающего) действияи, возможно, сперехватомсвободныхрадикалов.Взрывэнтузиазмавразработкерадиопротекторовв1950-1960-егг.Втечение20 летпослеоткрытияпервыхрадиопротекторов(т.е.в1950-1960-егг.) поискновыхэффективныхрадиопротекторовсталоднойизосновныхцелейрадиобиологии.Вэтотпериодвременимногиерадиобиологиработалисогромнымэнтузиазмомиверойвскорыйуспехвнадеждеразработатьновыеэффективныеинетоксичныерадиопротекторысширокимивозможностямииспользования.Именновэтовремявозниклопонятие«идеальногорадиопротектора», какцели, накоторуюследуеториентироватьсяприпоискеиразработкеновыхэффективныхрадиопротекторов.Понятие«идеальногорадиопротектора»Идеальныйрадиопротектор(дляслучаяобщегооблучения) должен:1) проявлятьвысокуюрадиозащитнуюэффективность(ФИД= 2-3);2) бытьэффективнымнетолькопротивострого, ноипротивхроническогооблучения;3) бытьэффективнымприпероральномприеме(илипокрайнеймерепривнутримышечномвведении) ибыстрораспределятсяпоорганамитканям;4) проявлятьвысокуюэффективностьужечерезнесколькоминутпослевведенияисохранятьеевтечениедлительноговременипослевведения;5) бытьэффективнымпротивразличныхвидовионизирующегоизлучения;6) непроявлятьнеблагоприятныхпобочныхэффектов, т.е.

долженбытьнетоксичным;7) бытьнедорогим;8) бытьхимическистабильным(долгохранитьсявобычныхусловиях) иудобнымдляприменения.Спадвисследованияхрадиопротекторовв1980-егодыОднако, кначалу1980-хгг. количествоисследованийвнаправлениипоискаиразработкиновыхсинтезированныххимическихрадиопротекторовсталорезкоснижаться, т.к.сталоясно, чтовозможностьэффективногоприменениярадиопротекторовввоенныхцеляхвесьмаиллюзорна.Поэтомувначале1980-хгг. финансирование(котороеосуществлялось, восновном, черезвоенныеведомства)исследовательскихпроектоввобластиразработкиновыхсредствхимическойпротиволучевойзащитырезкосократилосьипериодинтенсивногопоискаэффективныхрадиопротекторов,длившийсяпримерно30 лет, завершился.НовыеосновныенаправленияразработкифармакохимическихпротиволучевыхсредствС1980-хгг.

врадиобиологиипроизошелсдвигисследовательскихинтересовотхимическихрадиопротекторовкразличнымбиологическиактивнымпрепаратамприродногопроисхождения, обладающимпрофилактическойилитерапевтическойпротиволучевойэффективностью.Главнымипреимуществамипротиволучевыхсредствприродногопроисхождениясчитают:1) меньшуютоксичностьи2) болеедлительныйвременнойинтервалпроявленияпротиволучевойактивности.Основнойнедостаток–относительнонизкаяпротиволучеваяэффективность.ОсновныегруппыпротиволучевыхсредствприродногопроисхожденияПрепаратыприродногопроисхождения, обладающиепротиволучевымисвойствами, обнаруженывомногихгруппахбиологическиактивныхвеществ, включая:•Антиоксиданты(α-токоферол, β-каротин, супероксиддисмутазаидр.).•Полисахариды(издрожжей, морскойводорослиламинарии, корняженьшеняидр.).•Цитокины(низкомолекулярныерегуляторныебелкиIL-1, TNF-αидр.).•Эйкозаноиды(простагландины, ихсинтетическиепроизводныеидр.).•Гормоны(иихсинтетическиепроизводные).•Различныеэкстрактыигидролизатырастительногоиживотногопроисхождения.БиологическиеэффектымалыхдозоблученияПонятиемалыхдозоблученияПонятие«малыхдоз» историческименялосьнеоднократно.Дажевнастоящеевремянетединогообщепринятогоопределенияпонятия«малыхдоз» (длячеловекаидругихмлекопитающих).Взависимостиотподходов(микродозиметрического,радиобиологического, медицинского), которыеприменяютсядляопределенияэтогопонятияразнымиисследователями, верхняяграница«малыхдоз» можетразличатьсяв1000 раз.Донедавнеговремениверхнейграницеймалыхдоз(примедицинском, иликакегоещеназывают–эпидемиологическомподходе) считали200 мЗв.Внастоящеевремя(ориентировочнопоследние10 лет) верхнейграницеймалыхдозвсечащесталиназывать100 мЗв.

Главныйкритерийдовольноразмыт–«безопасноеприменениерадиации».ЭффектымалыхдозПоддействиеммалыхдозионизирующегоизлучениямогутнаблюдатьсятакиерадиобиологическиеэффектыкак:1) радиоиндуцированныйадаптивныйответ,2) радиоиндуцированнаягеномнаянестабильность,3) эффектсвидетеля(bystander effect).Исследованиеэтихэффектоввпоследние10-20 летсталооднимизважнейшихнаправленийврадиобиологии.РадиоиндуцированныйадаптивныйответРадиоиндуцированныйадаптивныйответ–эторадиобиологическийфеномен, заключающийсявувеличениирадиоустойчивостибиологическихобъектовкбольшим, повреждающимдозамионизирующегоизлученияпослепредварительноговоздействиямалымидозами.Предварительнуюмалуюдозуоблученияназываютадаптирующей, илипредварительной, абольшуюповреждающуюдозу–разрешающей, илиповреждающей.

Характеристики

Список файлов лекций