Лекция (3) (1123237), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Такимобразом, вэтомслучаеповреждениеЖВМпроисходитврезультатенепрямого(косвенного)действияизлучения.ПрямоедействиеизлученияПрипрямомдействииизлучениясростомконцентрациирастворенныхмолекул(т.е. сувеличениемколичествамишеней) числопораженныхмолекул(мишеней) должновозрастатьвследствиеповышениявероятностипопаданиявнихквантаизлучения.Приэтомдоляпораженныхмолекул(отисходнойконцентрации)должнаоставатьсянеизменной.Непрямое(косвенное) действиеизлученияПринепрямомдействииизлучениялимитирующимпараметромдляпоявленияповрежденныхмолекулвнекоторомконцентрационномдиапазонеявляетсянеисходнаяконцентрациярастворенноговещества, аколичествообразовавшихсяприданнойдозеоблученияактивныхпродуктоврадиолизаводы. Поэтому, начинаяскакой-токонцентрациирастворенноговещества, дальнейшееувеличениеконцентрациинеприводиткростучислапораженныхмолекул.Доляпораженныхмолекулпринепрямомдействииизлученияснижаетсясувеличениемисходнойконцентрацииэтихмолекул.НепрямоедействиепреобладаеттольковразбавленныхрастворахИнымисловамиотсутствиезависимостичислаповрежденныхмолекулотконцентрациирастворенныхмолекулобъясняетсятем, что, начинаяскакой-токонцентрации, невсемрастворенныммолекулам«достаются» активныепродуктырадиолизаводы, образующиесявопределенномколичествеприданнойдозеоблучения.Повышениежечислаповрежденныхмолекулприбольшихисходныхконцентрацияхрастворенныхмолекул(изображенонарисункепунктиром) связаностем, чтоздесьзаметныйвкладвихповреждениеначинаетвноситьпрямоедействиеизлучения.Такимобразом, чтонепрямоедействиеизлученияпреобладаеттольковразбавленныхрастворах.СравнениерадиационныхэффектовприоблучениимакромолекулврастворенномисухомсостоянииВкачествекритериядляоценкивкладапрямогоинепрямогодействияизлучениянакакие-либоорганическиесоединенияимакромолекулыиспользуютсравнениеэффективностиоблученияэтихобъектовврастворенномисухомсостоянии.Есливрастворенномсостоянииэтиобъектыстановятсязначительноболеечувствительнымикоблучению, тосчитают,чтосущественныйвкладвихповреждениевносятпродуктырадиолизаводы.Врастворенномсостояниимакромолекулыобычноболеерадиочувствительны, чемсухомсостоянииОбычноврастворенномвводесостояниимакромолекулынанесколькопорядковболеечувствительныкоблучению, чемвсухомсостоянии.Например, дозаD37 приоблученииРНКазыγизлучением60Сосоставляет42 Мрадвсухомсостояниии0,42 Мрадвводномрастворе, т.е.

различаетсяв100 раз.Этоговоритотом, чтовводномрастворетолькопримерно1% молекулРНК-азыинактивируетсянепосредственнозасчетпоглощенияэнергииизлучения, тогдакак99%инактивируютсяпродуктамирадиолизаводы.СоотношениепрямогоинепрямогодействияизлучениявклеткеПредставленияовкладенепрямогодействияизлучениявлучевоепоражениеклеткисущественнотрансформировалисьсовремениихвозникновенияв40-егодыпрошлоговека.Внастоящеевремясчитается, чтонауровнеклеткивомногихрадиобиологическихэффектахнепрямоедействиерадиациииграетстольжесущественнуюроль, какипрямоедействие.Идажеболеетого, вкладнепрямогодействияионизирующегоизлучениявотношениипоявлениярадиационныхповрежденийтакихкритическихклеточныхструктур, какмолекулыДНК, достигает70-90%.Открытиенепрямогодействияизлучениясталооченьважнойвехойвпониманиимеханизмовбиологическогодействияионизирующихизлученийисталоосновойдлястановленияновыхнаправленийрадиобиологическихисследований, вчастноститакоговажногоразделарадиобиологии, какхимическаяпротиволучеваязащита.Рассмотримтеперьосновныеактивныепродукты,образующиесяприрадиолизеводыиобеспечивающиеосуществлениенепрямогодействияионизирующегоизлучения.Радиолизводы(1)I.

Еслиэнергияквантаионизирующегоизлучениясоставляетболее12,56 эВ, происходитионизациямолекулыводы:т.е. измолекулыводывыбиваетсяэлектрон.Образовавшийсяположительныйионводывзаимодействуетсмолекулойводысобразованиемионагидроксонияигидроксильногорадикала:аэлектронвзаимодействуетсмолекулойводысобразованиемгидроксильногоионаирадикалаводорода:Чтотакоесвободныерадикалы?Свободныерадикалы–этонейтральныечастицы(молекулыилиосколкимолекул), которыесодержатпокрайнеймереодиннепарный(частоговорят–неспаренный) электроннавнешнейэлектроннойоболочке.Имеянеспаренныйэлектрон, такиечастицыстремятсязаполнитьэлектроннуюоболочкуещеоднимэлектроном,отнявегоудругихмолекул.Именнопоэтомусвободныерадикалыявляютсяобычнооченьреакционноспособными.ГидратированныйэлектронЭлектронможеттакжестабилизироватьсядоотносительнодолгоживущегосостояния, известногоподназванием«гидратированныйэлектрон» (е–aq, илиe–гидр), путемструктурированияокружающихегомолекулводы, являющихся, какизвестно, полярнымимолекулами:Перваягидратнаяоболочкагидратированногоэлектронасостоитиз6 молекулводы,расположенныхввершинахоктаэдраиповернутыхвсторонуэлектронаоднимизсвоихатомовводорода.Гидратированныйэлектронможетдиффундироватьназначительноболеедалекиерасстояния, чемсвободныйэлектрон, ивзаимодействуетсраствореннымибиологическимимолекуламиужевдалиотместасвоегопоявленияврезультатерадиолизаводы.Радиолизводы(2)II.

Еслиэнергияквантаионизирующегоизлученияменее12,56эВ, ноболее7 эВ, молекулаводыпереходитввозбужденноесостояниеираспадаетсянепосредственнособразованиемдвухрадикалов—радикалаводородаигидроксильногорадикала:Вторичныепродуктырадиолизаводы, образовавшиесяприрекомбинациирадикалов••ПрирекомбинациирадикаловНиОНвозникаютвторичныемолекулярныепродуктырадиолизаводы— водородН2 иперекисьводородаН2О2.Радиационно-химическийвыходосновныхпродуктоврадиолизаводыВобластирНот3 до10 радиационно-химическийвыходG (т.е.

колворадикаловилидр. продуктов, образовавшихсяна100 эВпоглощеннойэнергииионизирующегоэлектромагнитногоизлучения)дляосновныхпродуктоврадиолизаводыимеетследующиезначения:Дополнительныепродуктырадиолизаводы,образующиесявприсутствиикислородаПриналичиивводерастворенногокислородаO2 количествовозможныхпродуктов, образующихсяврезультатерадиолизаводывозрастает.Так, например, могутвозникать:- супероксиданионрадикалпореакции:- перекисныйрадикалHOO• пореакции:Наиболееважныепродуктырадиолизаводы(1)Вцелом, наибольшеебиологическоезначениеимеют, по-видимому,следующиевесьмахимическиактивныепродуктырадиолизаводы:Наиболееважныепродуктырадиолизаводы(2)Каквидноизвышеприведеннойсхемы, средиосновныхпродуктоврадиолизаводыестьирадикалы(радикалводорода, гидроксильныйрадикал, перекисныйрадикалисупероксиданионрадикал), инерадикальныепродукты(гидратированныйэлектрониперекисьводорода).Гидроксильныйрадикалявляетсямощнымокислителемисчитаетсянаиболееактивнымпродуктомрадиолизаводы.Гидратированныйэлектронтакжеобладаетвысокойреакционнойспособностью, однако, ужевкачествевосстановителя.Перекисьводородапредставляетсобойоченьнеустойчивоесоединениеираспадаетсясобразованиемразличныхрадикальныхпродуктов(впервуюочередь, гидроксильногорадикала).ВприсутствииионовFe2+ скоростьраспадаперекисиводородасобразованиемгидроксильногорадикала(реакцияФентона) значительновозрастает(примернона3 порядка):ОсновныереакциипродуктоврадиолизаводысжизненноважнымимолекуламиПродуктырадиолизаводымогутдиффундироватьотместаобразованиякжизненноважныммолекуламклеткиивызыватьихмодификацию, т.е.повреждение, например, врезультатеследующихреакций(МНздесьлюбаямолекула— ДНК, РНК, белка, липидаидр.):MH + H• → M• + H2,MH + H• → MH2•,MH + OH• → M• + H2O,MH + OH• → MHOH•,MH + HO2• → MOOH + H•имногихдругихреакций.ПоследствиямодификациижизненноважныхмолекулпродуктамирадиолизаводыОбразовавшиесявэтихреакцияхсвободныерадикалыбиомолекулмогутпривести:1) квнутримолекулярнымперестройкамэтихмолекул(т.е.

квнутримолекулярнымсшивкам),2) квзаимодействиюэтихмолекулсдругимиимеющимисявклеткесоединениями(например, скислородомиликакимилибодругимиорганическимимолекулами).Врезультатеэтихизмененийбиомолекулымогутизменитьсвоифизико-химическиесвойстваипотерятьфункциональнуюактивность.Продуктырадиолизаводынеявляютсячем-тонеобычнымдляклетки!Ирадикальные, инерадикальныепродукты, образующиесяприрадиолизеводы, неявляютсякакими-либоспецифическимисоединениями,возникающимитольковпроцессерадиолиза.Такиежепродуктыобразуютсяивразличныхметаболическихпроцессах,протекающихвклеткевнормевотсутствиеоблучения. Внормальныхусловиях, однако, ихуровеньсущественнониже.Большинствоизэтихрадикальныхпродуктовимеютвсвоемсоставекислородипоэтомуполучилиназваниеактивныхформкислорода(АФК,Reactive Oxygen Species –ROS).ПовышенныйуровеньАФКможетнаблюдатьсяипримногихдругихпатологическихсостояниях, анетолькоприоблучении.ВажностьантиоксидантныхсистемДляпредотвращенияизбыточногонакопленияАФКиинтенсификациидеструктивныхокислительныхпроцессовворганизмеимеетсясложныйкомплексзащитныхантиоксидантных(антиокислительных)системферментативнойинеферментативнойприроды, которыемогутпредотвращатьобразованиеАФКилиосуществлятьдетоксикациюАФК.Всвязистем, чтогидроксильныйрадикалOH• являетсянаиболеесильнойАФК, действиеантиокислительныхзащитныхсистемфактическинаправлено(либонепосредственно, либокосвенно) напредотвращениеегообразованиеилинаегоудаление.Всветевышесказанногопонятнаисключительноважнаярольэндогенныхантиоксидантныхсистемкаквнормальномклеточномметаболизме, такиприразличныхпатологиях, сопровождающихсянакоплениемАФК.ТриуровняэндогеннойзащитыклеткивусловияхрадиационноговоздействияВклеткахможновыделить3 уровняэндогенныхзащитныхресурсов,предназначенныхдляобеспечениясохранностинативногосостоянияклетокворганизмевусловияхрадиационноговоздействия:• 1-йуровеньзащиты–антиоксидантныесистемыифакторы,обеспечивающиеинактивациюактивныхформкислорода(АФК), атакжедругихпродуктоврадиолизаводыирадикаловипредотвращающиеихдеструктивноедействиенажизненноважныемолекулыиструктурыклетки;• 2-йуровеньзащиты–системырепарациимолекулДНК,осуществляющиерепарацию(восстановление) поврежденныхмолекулДНК;• 3-йуровеньзащиты–системыклеточногоапоптоза, обеспечивающиеудалениеизпопуляцииклеток, вкоторыхнеудалосьосуществитьрепарациюповрежденныхмолекулДНК.АнтиоксидантныесистемыНизкомолекулярныеантиоксидантыФерментативные(белковые)антиоксидантныесистемыВодорастворимые(восст.глутатион, аскорбатидр.)Супероксиддисмутаза, церулоплазмин(удалениесупероксиданион-радикалаO2•–)Липорастворимые(αтокоферол, билирубин, βкаротинидр.)Каталаза, глутатионпероксидазнаясистема(удалениеH2O2 иорганическихгидроперекисей)Ферритин(связываетионыFe2+),церулоплазмин(окисляетFe2+ вFe3+),трансферрин(связываетионыFe3+)Гемоксигеназа(множественноеантиоксидантноедействиеОбщаясхемавзаимныхпревращенийАФКНизкомолекулярныеантиоксидантыОднимизмеханизмовантиокислительногодействиянизкомолекулярныхантиоксидантовявляетсяперехватактивныхсвободныхрадикаловсобразованиеммалоактивногорадикалаантиоксиданта:••R + InH → RH + InгдеR• –любойактивныйсвободныйрадикал(H•, OH•, HO2•, L•,LO•, LOO• идр.),InH –антиоксидант(ввосстановленнойформе),In• –радикалантиоксиданта(малоактивный).ПолиморфизмсупероксиддисмутазыСОДпредставляетсобойпервуюлиниюферментативнойзащитыклеткиотАФКСОДMn-СОД(вматриксемитохондрий)Cu,Zn-СОД(вмежмембранномпространствемитохондрийицитоплазме)EC-СОД(внеклеточнаяСОД, такжесодержитвсвоемсоставеCu иZn)Суммарнаяреакция, осуществляемаяСОД:•2O2+ 2H → O2 + H2O2+ЦерулоплазминОсновныефункциицерулоплазминаТранспортизапасаниемедиворганизмеОкислениежелеза:4Fe2+ + 4H+ + O2 → 4Fe3+ + 2H2OРазложениесупероксиданионрадикаласобразованиемводы:4O2• + 4H+ + O2 → 4O2 + 2H2OЭффективностьцерулоплазминавотношениисупероксиданион-радикалав100 разнижечемуСОД.

Характеристики

Список файлов лекций