Лекция (3) (1123237), страница 6
Текст из файла (страница 6)
ст., тогдакаквнормальныхтканях–от20 до100 ммрт. ст.МетодыпреодолениярезистентностигипоксическихклетокприрадиотерапииопухолейДляпреодолениярезистентностигипоксическихклетокопухолипредложеныразличныеметоды:1. Методгипербарическойоксигенации(методоксибарорадиотерапии).2. Методфракционированногооблучениясучетомреоксигенацииопухоли.3. Использованиерадиосенсибилизаторовгипоксическихклеток.4. ПрименениеионизирующихизлученийсвысокойЛПЭ(т.е.излучений, придействиикоторыхотсутствуеткислородныйэффект).Помимоперечисленныхимеютсяидругиеметодысближениярадиочувствительностиклетокнормальныхтканейигипоксическихклетокопухоли.МетодоксибарорадиотерапииВ50 егодыпрошлоговекаЛ.
Грейдляповышениясодержаниякислородавгипоксическихопухолевыхклеткахпредложилприменятьгипербарическуюоксигенациювовремясеансарадиотерапии(помещениепациентавбарокамеруивдыханиечистогокислородаподдавлением23 атм.).ОсновываясьнахарактереисследованнойимзависимостиККУотпарциальногонапряжениякислорода(см. следующийслайд) онсделалвывод, чтотакоедополнительноеповышенноеоксигенированиепрактическинеизменитрадиочувствительностьнормальныхтканей, носущественноповыситрадиочувствительностьгипоксическихопухолевыхклеток(дажееслиприростсодержаниякислородавгипоксическихзонахопухолибудетнебольшим).Применениеоксибарорадиотерапии, действительно, повысилоэффективностьлечениянекоторыхвидовопухолей(особенноопухолейголовыишеи).Однако, вдальнейшемоказалось, чтогипербарическаяоксигенацияприводиткувеличениесодержаниякислородадалеконевовсехопухолях.ТеоретическаяосноваметодаоксибарорадиотерапииРеоксигенацияопухолиприфракционированномоблученииДругимподходомпрактическогоприменениякислородногоэффектаврадиотерапииопухолейявляетсяиспользованиеявленияреоксигенацииопухолевыхклеток.Уэкспериментальныхживотныхвопухоляхразныхтиповдолягипоксическихклетокможетварьироватьот0 до50% (всреднемпорядка15%).
Учеловекаопухолисодержатпоориентировочнымоценкам10-15% гипоксическихклеток. Придействииоблучениянаопухольгибнут, главнымобразом, аэрированныеклеткиопухоли, т.к. ониболеерадиочувствительны.Однако, черезнекоторыйинтервалвременипопуляцияопухолевыхклеток,состоящаясразупослеоблученияпрактическитолькоизгипоксическихклеток,восстанавливаетсоотношениегипоксическихиаэрированныхклетокнапервоначальномуровне.Этопроисходитврезультатереоксигенациибольшейчастивыжившихгипоксическихклеток. Т.о., вопухоливновьпоявляетсяфракциярадиочувствительныхаэрированныхклеток, чтопозволяетопятьприменитьоблучениедляихэффективногоуничтожения. Итакнесколькодесятковраздополногоуничтоженияопухоли(см.
схемунаследующемслайде).СхемапроведенияфракционированногооблученияопухолисучетомеереоксигенацииНарисункепредставленасхемапроведенияфракционированногооблученияопухолисучетомпроцессареоксигенации.ВременнойинтервалдляосуществленияреоксигенацииОпределяющимфакторомдляуспешногопримененияионизирующегоизлученияпротивопухолевыхклетокявляетсявыявлениетоговременногоинтервала, которыйнеобходимдляихреоксигенации, т.е.
выбороптимальногопромежуткавременимеждуфракциямиоблучения.Оказалось, чтовремяполнойреоксигенациидляразличныхвидовопухолейможетсущественноразличаться: дляоднихклетокономожетбытьоколо6 часовидажеменее, адлядругих–1 3 сутокиболее.Клиническимиисследованиямипоказано, чтоубольшинстваопухолейпроцессреоксигенациидлится1 2 суток, чтоиопределяетграфикпроведенияфракционированногооблучения.Установленотакже, чторадиотерапиянеэффективнавотношениитехопухолей, вкоторыхпроцессреоксигенацииненаблюдается.Химическаяпротиволучеваязащита.БиологическиеэффектымалыхдозоблученияОткрытиерадиопротекторовВ1949 г. былосделанооткрытие, положившееначалоновомуиоченьважному(втеоретическомипрактическомплане) направлениюврадиобиологии.
Двегруппыисследователейнезависимогодруготдругаобнаружили, чтонекоторыехимическиесоединенияпривведениинепосредственнопередоблучениеммогутповышатьрадиоустойчивостьживотных. Такиехимическиесоединенияполучилиназвание«радиопротекторы» (илихимическиерадиопротекторы).Радиопротекторывызываютсдвигкривойгибелиживотныхвобластьболеевысокихдозоблучения.НекоторыевопросытерминологииСтрогоговоря, термин«радиопротекторы» можноприменятьтольковотношениитеххимическихсоединений, которыепроявляютэффективностьтолькопривведенииДООБЛУЧЕНИЯ. Именнопоэтомуихтакжечастоназываютхимическимирадиопрофилактическимисредствами(химическимирадиозащитнымисредствами, профилактическимипротиволучевымихимическимисредствами).Наибольшуюэффективностьрадиопротекторыпроявляютпривведенииза10-30минутдооблучения. Привведениипослеоблученияэтивеществаобычноневызываютувеличениеустойчивостикоблучению.Вещества, которыеснижаютрадиационнойпоражениепривведенииПОСЛЕОБЛУЧЕНИЯ, иногданазываютрадиотерапевтическимисредствами.
Однако, этоназваниевотношениивеществ, снижающихрадиационноепоражениепривведениипослеоблучения, неполучилоширокогораспространения, т.к. данныйтерминужеиспользовалсядляобозначениялекарственныхсредств, всоставкоторыхвходятрадионуклидыидействиекоторыхоснованоналечебномдействииионизирующегоизлучения, исходящегоотэтихрадионуклидов.Поэтомуправильнееиспользоватьтермин«терапевтическиепротиволучевыесредства».Иногдавсепротиволучевыехимическиесредства, независимооттого, когдаихвводятворганизм–доилипослеоблучения–называютрадиопротекторами(что,строгоговоря, неверно).ФИД–основнойпоказательэффективностирадиопротекторовВкачествеосновногопоказателяэффективностидействиярадиопротекторовиспользуютт.н.
"факторизменениядозы" (ФИД; англ.Dose Modification Factor, DMF), равныйотношениюполулетальныхдозпривведениирадиопротектораибезрадиопротектора:РанееданныйпоказательназывалсяФУД–факторуменьшениядозы(англ.Dose Reduction Factor, DRF).ВбольшинствеслучаевприрасчетеэффективностирадиопротекторовиспользуютсязначенияЛД50/30, т.е. значенияполулетальнойдозырассчитываютпо30-дневнойвыживаемости.
Этоозначает, чтооцениваетсяэффективностьрадиопротекторовпротивкроветворногосиндрома.Когдахотятоценитьэффективностьрадиопротекторовпротивкишечногосиндрома, рассчитываютЛД50/7, ЛД50/8 илиЛД50/10.КлассификациярадиопротекторовпоэффективностиВзависимостиотзначенияФИДрадиопротекторыподразделяютна:•слабыерадиопротекторы–ФИД< 1.2;•умеренныерадиопротекторы–1.2 < ФИД< 1.5;•сильныерадиопротекторы–ФИД> 1.5.НаиболееэффективныерадиопротекторыимеютзначенияФИДот2.0до2.7 вотношениикроветворногосиндрома(приоблучениимышейрентгеновскимилиγ-излучением).Эффективностьрадиопротекторовснижаетсясувеличениемлинейнойпередачиэнергии(ЛПЭ) излучения.
Радиопротекторыпротивαизлучениянесуществуют.ЗначенияФИДдляпротиволучевыхсредств, эффективныхпривведениипослеоблучения, почтиникогданепревышают1.3.Терапевтическийиндекс–втораяповажностихарактеристикарадиопротекторовЕщеоднойоченьважнойхарактеристикойрадиопротекторов(аточнее–показателембезопасностиприменения), какидлядругихлекарственныхпрепаратов, являетсят.н. «терапевтическийиндекс».Терапевтическийиндекс(ТИ, англ. TI) рассчитываетсякаксоотношениетоксическойдозыпрепарата(обычноСД50, т.е. дозапрепарата, вызывающаягибель50% животных) кэффективнойдозепрепарата(т.е. радиозащитнойдозепрепарата–вслучаерадиопротекторов).Такимобразом, ТИрадиопротекторапоказываетвосколькоразегоэффективная(радиозащитная) дозанижееготоксическойдозы. Инымисловами, ТИявляетсяпоказателемширотыбезопасногодействияпрепарата(вданномслучае–радиопротектора).ЧемширеТИ, тембезопаснееиспользованиелекарственногопрепарата(вданномслучае–радиопротектора).
ЧемужеТИ, темопаснееиспользованиепрепаратаитемвышевероятностьпоявленияпобочныхнеблагоприятныхэффектовотегоприменения.Ксожалению, многиерадиопротекторы(аточнее–большинство) проявляютмаксимальнуюэффективностьприихвведениивдозах, близкихктоксическим, т.е.ИМЕЮТНИЗКИЕЗНАЧЕНИЯТЕРАПЕВТИЧЕСКОГОИНДЕКСА.ПервыеобнаруженныерадиопротекторыПервымихимическимипрепаратам, обладавшимирадиозащитнойэффективностью, былиследующиесоединения:• цианистыйнатрий(1949 г.,бельгийскиеисследователиA. Herve & Z. Bacq)• сульфгидрильнаяаминокислотацистеин(1949 г., американскиеисследователиH.
Patt et al.)Послеэтоговрадиобиологииначалсядлившийсяболее20 летисследовательскийбумвобластипоискаинаправленногосинтезахимическихсоединений, обладающихрадиозащитнымисвойствами.Разработкаэффективныхпротиволучевыххимическихсредствсталаоднойизосновныхцелейрадиобиологии.МассированныйпоискрадиопротекторовЗапоследующие20-30 летпослеоткрытияпервыхрадиопротектороввразныхстранахмирабылоисследованонесколькосоттысячхимическихсоединенийнарадиозащитнуюэффективность.Срединихбылообнаруженооколо50 тысячхимическихсоединений,обладавшихвтойилиинойстепенирадиозащитнымисвойствами.Но, ксожалению, тольконесколькоизнихмоглибытьиспользованывотношениичеловека(итолишьвспецифическихконтролируемыхусловиях).Наиболееинтенсивныеисследованиярадиопротекторовпроводилисьвгодыхолоднойвойны(1950-1970 гг.) вСШАиСССР.ВСШАосновныеисследованияс1959 по1973 гг.
проводилисьвИсследовательскомармейскоминститутеимениУолтераРида(Walter ReedArmy Institute of Research), гдебылосинтезированоипротестированонарадиозащитнуюэффективностьпримерно4400 химическихсоединений.ВСССРосновныеисследованиярадиопротекторовпроводилисьвИнститутебиофизикиМинистерстваздравоохранения.Областивозможногоприменениярадиопротекторов1. Использованиерадиопротекторовдлязащитывоенногоперсоналаотвоздействияионизирующегоизлученияприпримененииядерногооружия.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
