Диссертация (1097910), страница 18

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 18)

В таких системах наблюдается пролонгированный и устойчивый(донесколькихантипролиферативныхмесяцев)лекарстввыходдляантивоспалительныхпредотвращенияирестенозакровеносных сосудов.В качестве аналога лекарства нами был выбран краситель родаминВ(мол. масса 451).Родамин В имеет долгую и успешную историюприменения в качестве модельного соединения в фармaкологическихисследованиях (Folkman and Long,1964) для изучения кинетикилокальной доставки лекарств. Родамин В легко детектируется, растворимв «хороших» для данного полимера растворителях (метанол), чтосущественно в процессах загрузки родамина в покрытие.

В нашем случаеметанол,растворяяполимернуюсетку,позволяеткрасителюдиффундировать в полимерное покрытие, после чего растворитель161удаляется простым высушиванием. Концентрация родамина B в пленкемала, что дает возможность использовать приближение слабых растворови воспользоваться законом Фика и уравнениями диффузии для переносавещества.Сам краситель растворим в пленке и не образует в нейкластеров и кристаллов.Рассмотрение проблемы доставки лекарств из покрытий на основеполи-(N-ИПААм-со-ААБФ)мыначинаемспостроениябазовойматематической модели процессов переноса низкомолекулярных веществ.4.1.1 Математическая модель .Одномерная модельосновывается на законе Фика и описываетдинамику концентрации низкомолекулярных диффундирующих молекулв полимерной пленке с(x,t).Мы предположили, чтопленка можетнаходится в двух состояниях.

Коллапсированном, которое характеризуетсятолщиной Hc и коэффициентом диффузии Dc ,характеризуетсядругимнабороми в набухшем, котороепараметров,толщинойHsикоэффициентом диффузии Ds. Коллапсированное состояние соответствуетсистеме с температурой выше НКТР,а набухшее состояние – системе стемпературой ниже НКТР. Для коэффициетов диффузии выполняетсясоотношение: D c<< D s.В момент t=0 пленка находится в коллапсированном состоянии. Вмомент t=t1 температура пленки мгновенно становится выше НКТР ипленка переходит в набухшее состояние. При этом набухание происходиттолько со стороны открытой поверхности покрытия и не происходит состороны подлежащей подложки.

В момент t=t2 происходит обратныйпроцесс перехода пленки в коллапсированное состояние. Далее циклпереходов повторяется несколько раз. В нашей модели мы предполагаем,что переходы между набухшим и сколлапсированным состоянием162происходят«мгновенно».построение модели,Этодопущениезначительноупрощаетв противном случае необходимо было учитыватьдвижение границы покрытия (Siepmann and Siepmann, 2008).Обозначим, как H(t) и D(t) толщину пленки и коэффициент диффузии вмомент t соответственно.

Изменение концентрации лекарства с(x,t) будетописыватьсяуравнением диффузии, которое можнозаписать вследующем виде:∂c∂ 2c= D (t ) 2∂t∂x, для0 < x < H (t )(1)где Dc , 0 ≤ t < t1 , D , t ≤ t < t2 ,D(t ) =  s 1 Dc , t2 ≤ t < t3 ,⋮ H c ,0 ≤ t < t1 ,H , t ≤ t < t2 ,и H (t ) =  s 1 H c , t2 ≤ t < t3 ,⋮(2)Уравнения (1) и (2) должны быть дополнены следующими начальными играничными условиями:(i) Лекарство равномерно распределено в пленке. Следовательно,С=С0 в момент t=0 при 0<x< Hc. С0 – постоянная.(ii) Нижняя граница пленки, x = 0 , непроницаема для лекарства,поскольку покрытие находится на непроницаемой подолжке.Выполняется условие: − D∂c= 0 при x = 0.∂x(iii) Нулевая концентрация лекарства на поверхности пленки, т.е.c = 0 при x=H(t), что соответствует идеальному перемешиванию водногораствора над покрытием с лекарством.163Решение системы (1,2) с условиями (i)-(iii) может быть получено методомразделения переменных (Crank, 1975).

Если общее количество лекарства,вышедшее из пленки за время t с единицы поверхности составляетHM (t ) = Hc0 − ∫ c( x, t )dx,0то выражение для относительного количества лекарства, вышедшего завремя t имеет вид:∞2Dc t −1 ∑ exp  − λn 2  , 0 ≤ t < t1 ,Hc  n =1 λn∞ Dc t1 Ds (t − t1 )  2  , t1 ≤ t < t 2 ,M (t ) 1 − ∑ exp  − λn  2 +H s2  =  n =1 λn HcM (∞ ) ∞ Dc t1 Ds t 2 Dc (t − t 2 )  21 −exp−+ 2 +λ  , t2 ≤ t < t3 ,∑n22 n =1 λHHHncsc⋮Где λn =(3)(2n − 1)2 π 2. Для случая постоянной температуры, а соответственно4нециклического выхода лекарств имеем Dc / H c2 = Ds / H s2 = D / H 2 ,подставляя в (3) получаем: (2n − 1)2 π 2 Dt M (t )8 ∞1= 1− 2 ∑exp−π n =1 (2n − 1) 2M (∞ )4H 2(4)Для всех t>0.Уравнение (4) — выражение для количества диффундирующего веществаза время t при неизменной толщине пленки и постоянном коэффициентедиффузии.164Уравнение (4) позволяет провести полезные оценки при разработкесистемы циклической доставки лекарств.

Предположим, необходимодоставить n одинаковых доз лекарства d.Если в момент времени t = 0система находится в «закрытом» состоянии (термочувствительная пленкасколлапсирована), в момент t1система открывается и длительностьоткрытого состояния (t2-t1) определяется из уравнения:M (t2 ) − M (t1 ) = dПричем время t2 можно найти из численного решения (3).

Аналогичноможно посчитать продолжительность второго открытого состояния (t3(t2+T)), где (t2+T) – время, в которе система открывается во второй раз.M (t3 ) − M (t2 + T ) = dТаким образом можно оценить длительность всех n открытых состояний.Приведем еще ряд полезных оценок. Пусть доля оставшегося в покрытиилекарства (r) мала, т.е. r<<1 и выполняется условиенеобходимое дляВремя tобщего выхода лекарства (1- r ) определяется изуравнения:M (t )π 2 Dt8≈ 1 − 2 exp(−)M (∞ )4H 2πDt>> 1H2дляПоскольку:M (t r )= 1− rM (∞)Dt>> 1 .H2,165Тоtr ≈4H 28ln( 2 ) .2π D π rМы получили оценку времени, необходимогодля выхода фракциилекарства (1- r ). Если система все время находилась в открытом набухшемсостоянии с высоким значением Ds, то tr соответствует минимальномузначению «времени жизни»нашей системы:tmin ≈(5)4H s 28ln( 2 )2π Ds π rАналогичное выражение получаем для максимального «времени жизни»устройства.

В этом случае коэффициентдиффузии Dc соответствуетпереносу лекарства из коллапсированного состояния.tmax ≈4H c28ln( 2 )2π Dc π r(6)Время жизни реальной системы находится в интервале [tmin, tmax].Полученные нами экспериментальные данные, приведенные в следующихсекциях настоящей главы, позволяют получить численные значения tmin иtmax.Для исследуемойэкспериментальной системы для выхода 95%лекарства (r=5%) tmin и tmax имеют значения в интервале 1 ч и 42 чсоответственно.Уравнение (3) дает аналитическое решение для M(t), т.е. для общегоколичества лекарства вышедшего из пленки за время t.Анализ ичисленные решения данного уравнения позволяют оптимизировать такиеважные параметры системы доставки лекарств как толщина покрытия,начальная концентрация (загрузка) лекарства, коэффициент диффузии.166Знание этих характеристикпозволяет задавать необходимыепараметры локальной фармокинетики.Рассмотрим случай, при котором необходимо произвести доставку n раззаданное количество лекарства d.

Время включения и отключенияоткрытого состояния соответственно t1 и t2 будут связаны соотношениемM (t2 ) − M (t1 ) = dПричем время t2 можно найти из численного решения (3). Пусть времявторого включения t=t2+T, тогда продолжительность второго открытогосостояния определяется по формуле:M (t3 ) − M (t2 + T ) = dВремя t3,определяется как время,когда во второй раз закроетсяустройство.В эксперименте относительно легко варьируемыми параметрамиявляются толшина покрытий и начальная концентрация родамина В.Измеряемым параметром является количество вещества, вышедшего изпленки.

Зная кинетику выхода M(t), фитируя кривую выхода, можно изуравнения (4) методом наименьших квадратов определять размерныйпараметр D/H2. Далее, зная D/H2 для разных температур, можноподставить эти значения в уравнение (3) и, таким образом, получитьтеоретическую кривую выхода лекарства.После чегосравнитьэкспериментальную и теоретическую кривые. На основании данногосопоставления мы можем судить о предсказательной силе модели и вположительном случае,оптимизировать параметры системы доставкилекарств на основе термочувствительных полимеров.1674.1.2. Экспериментальное исследование доставки лекарств изтермочувствительных покрытий.На первом этапе мы исследовали выход родамина из полимерныхпокрытий при различных постоянных температурах.

Нарис.4.1.2.1приведены кривые выхода родамина В из покрытий при температурах4°С (а) и 37°С (б), т.е. из набухшего и сколлапсированного состоянияполимерного покрытия. В течение первого часа до 98%родамина Вдиффундирует в водную среду из набухшего покрытия. Кинетика выходапри 37°С, как и ожидалось, – гораздо более медленная. За 42 ч выходитоколо 90 % красителя.Как уже указывалось, по кривым выходаоценивать параметрлекарства M(t) можноD/H 2 (см.уравнение 4), что дает возможностьпредсказывать выход красителя в рамках предложенной модели.

Этотпараметр зависит от температуры. Кривая зависимости D/H2оттемпературы приведена на рис. 35. На этом же графике приведена криваяоптического пропускания для поли-(N-ИПААм-со-ААБФ).Опираясь на эти данные мы можем получать теоретическиекривые выхода для режима циклического изменения температур.168(a)(b)100Cumulative Release (%)Cumulative Release (%)10080604020806040200002040608010001201020304050Time (hours)Time (Minute)Рис. 4.1.2.1 Выход родамина В при температуре ниже НКТР 4°C (а) ивыше НКТР 37°C (б).На рис. 4.1.2.2 представлены экспериментальная и теоретическая кривыециклического выхода лекарств.

Характеристики

Список файлов диссертации