Диссертация (1097910), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Температура принимала два значения 40°C (выше НКТР, «медленный выход») и 4°C (ниже НКТР , «быстрыйвыход»). Во всех шести циклах температура выше НКТР поддерживалась3 мин, далее система переключалась на температуру ниже НКТР. В этовремяпроисходилнаиболееинтенсивныйвыходкрасителя.Продолжительность интенсивной элюции красителя не была постоянной,а увеличивалась, для того чтобы общий выход красителя за каждый циклоставался практически постоянным.экспериментальнымданнымзаМодельная кривая соответствуетисключениемпервогоцикла,гдеэксперимент показывает существенно более медленный выход красителя.Эту разницу можно объяснить тем, что при первом циклекрасительвыходит из относительно сухого покрытия, полученного в результатесушки.Припоследующихциклахкрасительвыходитизсколлапсированных покрытий, в которых, тем не менее, содержится вода,169что увеличивает скорость выхода красителя.
Скорость выхода красителя взависимости от времени приведена на рис. 4.1.3.4.Рис. 4.1.2.2. Кривая оптического пропускания для поли-(N-ИПААм-соААБФ) и значения параметра D/H2 в зависимости от температуры.Концентрации полимера 1 мг/мл, скорость сканирования 0.1°C /min.В случае, если нижняя температура становится близкой к температуреперехода , разница между моделью и экспериментальными данными ужене столь велика (рис.
4.1.3.5.).Исключительно важным представляется анализ поведения системы,температура которой меняется в диапазоне от 32°С до37°С. Такойдиапазон гораздо более реалистичен, поскольку локально понизитьтемпературу в организме до 4°Сна продолжительный срок весьмаэнергоемко. Заметим, что при нижней температуре17032°Ссостояниепокрытия фактически не меняется и кинетика выхода может описыватьсяодинаковыми константамикак для 37 С , таки и для 32 С. Об этомсвидетельствует линейная зависимость кумулятивного выхода от времени.Соответствующие экспериментальные и теоретические данные приведенына рис. 4.1.3.6.Рис.
4.1.2.3. Кумулятивный выход родамина В при циклическомизменении температуры от 4°C до 40°C. Толщина покрытия из поли(N-ИПААм-со-ААБФ) 5 мкм.171Release RateTemperature203514301225102086154102oRelease Rate (mg/min)16Temperature ( C)4018500051015202530Time (minute)Рис. 4.1.3.4. Скорость выхода родамина В при циклическом изменениитемпературы между 4°C и 40°C. Толщина покрытия из поли-(N-ИПААмсо-ААБФ) - 5 мкм.172(a)Cumulative ReleaseMathematical ModelingTemperature383634o60Temperature ( C)Cumulative Release (%)80324030202826024020406080100Time (Minute)(b)Experimental DataMathematical ModelTemperature38603440322030028020406080Temperature ( C)36oCumulative Release (%)80100Time (Minute)Рис.
4.1.3.5. Кумулятивный выход родамина В при циклическомизменении температуры от 25°C до 40°C (а) и 28°C до 40°C (а) .Толщина покрытия из поли-(N-ИПААм-со-ААБФ) - 5 мкм.173Cumulative ReleaseTemperature603836o40Temperature ( C)Cumulative Release (%)5030342010320010 20 30 40 50 60 70 80 90 100Time (Minute)Рис. 4.1.3.6. Циклический выход родамина В при изменениитемпературы от 32° до 40°C.Подводя итоги, данного параграфа необходимо отметить, что исследуемаянами термочувствительная система отличается от идеальной системыдоставки лекарств, характеризующейся режимами «все или ничего».
Дажев сколлапсированном состоянии пленки наблюдается ненулевой выходкрасителя. Поскольку продолжительность «закрытого» состояния можетбыть значительной, то интегративый эффект этой своеобразной утечкилекарства может даже превосходить программируемый выход лекарстваиз покрытия, находящегося в гидрофильном состоянии с температуройниже НКТР.1744.2 Система доставки лекарств из термочувствительных полимеровна основе устройства ПельтьеКонцепция доставки лекарств из термочувствительных полимеровбыла предложена в работах A.
Hoffman (Huffman et al., 1986; Afrassiabiet al., 1987). В дальнейшем было предложено немало полимерных систем иразличных типов лекарств, которые обеспечивали циклический выходлекарств хотя бы в течение двух циклов. До сегодняшнего дня не былоописано ни одного устройства, основанного на термочувствительныхполимерах,которое могло бы обеспечивать доставку лекарств, приизменении температуры. Нами было предложено использовать в качествепреобразователя энергии, необходимой для локального понижениятемпературы, элемент Пельтье. Общий вид устройства показан нарис.4.2.1. Параметры элемента Пельтье были приведены в главе«Экспериментальные методы». Схема экспериментальной ячейки, вкоторой помещается элемент Пельтье с термочувствительным покрытием,представлена на рис. 4.2.2.Покрытие с лекарством располагалось напластинке из материала Thermanox®.
Пластинка, толщина которойсоставляла 200 мкм,элементаПельтье.в свою очередь,Наружнаяприлегала«теплая»сторонак холодной частиэлементабылатермостатирована на 37 °С. Элемент Пельтье был соединен с источникомпостоянного тока.175Рис. 4.2.1. Общий вид элемента Пельтье с термочувствительнымпокрытием.176Рис. 4.2.2. Ячейка для измерения выхода родамина В. Покрытие сродамином В находится на холодной стороне элемента Пельтье.Элемент Пельтье покрыт водонепроницаемым покрытием. В качествеподложки используется пластинка Thеrmanox толщиной 200 мкм.Был проведен ряд калибровочных измерений, в частности, исследоваласьзависимость изменения температуры воды в ячейке от силы подаваемоготока (рис.4.2.3) и зависимость изменения температуры воды в ячейке отсилы тока и объема воды в ячейке при заданном токе (рис. 4.2.4).
Изграфиков следует, что при значениях тока 2 А, температура воды в ячейкеможет быть ниже температуры структурного перехода в покрытии.Т.е.покрытие может переходить в набухшее гидрофильное состояние.177Оценивалась также задержка изменения температуры в ячейкепримгновенной подаче электрического сигнала. Задержка составляла 30-60сек и зависела от силы тока.После оценкирабочих параметровячейки и элемента Пельтьебыли получены кривые выхода родамина В при различных значения тока(рис 4.2.5).В данной системе мы также регистрировали значительныйвыход родамина В из коллапсированного состояния сополимера.
Силытока в 1 А было недостаточно для охлаждения покрытия ниже НКТР,поэтому после подачи тока в момент t кинетика выхода родамина неизменилась. При значениях тока 1.5, 1.75 и 2.0 А наблюдалась сходнаякинетика выхода родамина В из покрытия. Кинетическиекривыехарактеризовались двумя фазами выхода родамина В: быстрой начальнойфазой и последующей относительно медленной фазой. Причем кинетикамедленнойфазысовпадаласкинетикойвыходародаминасколлапсированной пленки. Возможно, что наличие медленнойсвязаноизфазыс отсутствием перемешивания в системе.
Для регулируемоговыхода лекарств необходимо использовать первую относительно быструюфазу, до наступления насыщения.«Идеальное»устройство на основе термочувствительныхполимеров должно фунционировать по схеме «все» или «ничего», т.е.лекарство должно диффундировать из полимера, находящегосянабухшем состоянииивсвязывать лекарство при температурах вышеНКТР. Реальное же устройство храктеризуется утечкойлекарства и вгидрофобном сотоянии, что , по-видимому, связано с сорбцией воды.Поскольку общая продолжительность закрытых состояний может бытьсущественно большей, чем продолжительность открытых состояний , товыход лекарства, в основном будет осуществляться из коллапсированногосостояния,чтопротиворечит178самойидееиспользованиятермочувствительных полимеров для доставки лекарств. Одним изспособов уменьшенияскорости выходасколлапсированном состояниилекарства из покрытийвявляется увеличение гидрофобностипокрытия, что достигается сополимеризацией поли- N-ИПААМа с болеегидрофобным мономером.
В нашем случае этим мономером является Nтерт-БААм. Увеличение содержания терт-БААм резко замедляет выходлекарства, что было показано в наших работах (Doorty et al., 2003). Нарис. 4.2.6. приведена кинетика выхода колхицина из покрытий на основеполи-(N-ИПААм-со-N-трет-БААм).(Колхицин-антистатик,воздействующий на цитоскелет клетки. ) Из графика следует , чтокинетика выхода лекарства сильно зависит от композиции полимера.
Так,из наиболее гидрофобного сополимера с соотношением мономеров 50:50выход практически не наблюдается в течение 50 ч.3837Temperature (o C)363534333231302902468101214161820222426161820222426Current (A)Time (min)2002468101214Time (min)Рис. 4.2.3. Зависимость температуры поверхности элемента Пельтьеот подаваемого тока. Объем водного раствора 4 мл.1799Cooled Temperature (∆T, oC)8765432 ml of Water4 ml of Water6 ml of Water20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Current (A)Рис.
4.2.4. Зависимость снижения температуры водной фазы отвеличины тока. С увеличением объема водной фазы уменьшается степеньее охлаждения.180Рис. 4.2.5. Кинетика выхода родамина В при различных значениях тока. Вмомент времени t на ячейку подавалось напряжение.181Рис. 4.2.6. Кинетика выхода колхицина из термочувствительныхпокрытий различной гидрофобности. (Из работы авторов Doorty et al.,2003).Обозначения NIPAA:NTBA соответствуют N-ИПААм и N-третБААм).182Циклический режим удалось продемонстрироватьизменения напряжения (рис.4.2.6) при силе тока 2 А.на 3-х циклахИз графиковследует, что на четвертом цикле скорость выхода родамина не меняетсяпри понижении температуры.Рис.
4.2.7. Циклический выход родамина В водную фазу при измененииэлектрического сигнала. Родамин В иммобилизован втермочувствительном гидрогеле на основе поли-(N-ИПААм-со-ААБФ).Толщина покрытия – 5 мкм. Концентрация родамина В- 20 нмол /мг.Необходимо сказать несколько слов о проблеме возможного локальногоперегреватканей при использовании(Dissanayake et al., 2008)элементов Пельтье. В работепроанализирован случай имплантируемого183устройства с выделяемой тепловой мощностью 15W.Показано, чтолокальная температура тела в этом случае не превышает критическуютемпературу 42°С, при которой происходит необратимое повреждениетканей (Gowrishankar et al., 2004).
Согласно спецификации устройстваПельтье,используемого в данной работе, при токе 2 А выделяемаясоставляет величину порядка 12 W. Следовательно , примощностьразработке локальныхсистем понижения температуры на основеустройства Пельтье необходимо учитыватьвозможный перегревокружающих тканей, а значит предусмотреть механизмы отвода тепловойэнергии.Выводы к главе 4Впервые предложена и проанализированаматематическая модельтермочувствительных гидрогелей.доставки лекарств изМодельописывает выход лекарства при циклическом изменении температуры ипозвволяет оптимизировать доставку лекарств из термочувствительныхгидрогелей.Проведенородамина Вэкспериментальноекинетики выходаиз термочувствительных гидрогелей на основе N-изопропилакриламидатемпературах .исследованиеиПоказаноакриламидобензофенонасоответствиеприразличныхэкспериментальныхданныхпредложенной математической модели.Впервые предложено и разработано устройстволекарствизполимеровснижнейкритическойрастворимости на базе элемента Пельтье.управлять кинетикой выхода лекарств.184длядоставкитемпературойУстройство позволяетЗаключениеВработепредложена иреализованаметодологияполучениятермочувствительных покрытий на базе полимеров с нижней критическойтемпературойрастворимости для культивирования клетокиихбесферментногооткрепления.биоматериаловвключает в себя методы химической модификацииполимеровнаповерхностейосновеСозданиетермочувствительныхN-изопропилакриламида,различнымифакторамиадгезиифункционализациюклеток,получениегидрогелей, а также изменения свойств поверхностей за счет методовформирования покрытий.По результатам диссертационной работы можно сформулироватьследующие выводы:1.
Разработаны методы получения термочувствительных поверхностей смалой шероховатостью (RMS<30 нм), заданной толщиной в диапазоне10 нм -104 нм и обладающие модулем Юнга 3-5 ГПа.2. Впервые получен и охарактеризованновый класс гидрофильныхсополимеров на основе N-изопропилакриламида и этилпирролидонметакрилата с нижней критической температуройрастворимости вдиапазоне 33°С - 36°С.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
