Диссертация (Антибластомная активность и безопасность 4-алкил-замещенного производного аминохромена)
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Антибластомная активность и безопасность 4-алкил-замещенного производного аминохромена". PDF-файл из архива "Антибластомная активность и безопасность 4-алкил-замещенного производного аминохромена", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВАЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиДУДИНАМАРИНА ОЛЕГОВНААНТИБЛАСТОМНАЯ АКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ4-АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГОАМИНОХРОМЕНА14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология(медицинские науки)Диссертация на соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель –доктор медицинских наук, доцентЕ.В. БлиноваНаучный консультантдоктор медицинских наук, доцентВ.И.
ШаробароМосква – 2019СОДЕРЖАНИЕ1.СОДЕРЖАНИЕ………………………………………………………2ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ………….……………………5ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………..6ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИНЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (ЛИТЕРАТУРНЫЙОБЗОР)...……………………………………………………………... 171.1Ключевые направления совершенствования химиотерапии рака легкого: фармакологическое воздействие набиомишени…………………………………………………… 191.1.1Рецептор эпидерального фактора роста (EGFR)………….. 191.1.2Рецепторэндотелиальногофактораростасосудов(VEGFR)……………………….…………………………….. 211.1.3Рецепторная тирозинкиназа анапластической лимфомы(ALK)……………………….………………………………...
231.1.4Мезенхимально-эпителиальный фактор перехода (Met) ибета-тубулин класса III (TUBB3)…………………………... 271.2Производные хроменов – перспективный подход к таргетной химиотерапии рака легкого………………………… 291.2.1 Биологическая активность производных 2-аминохромена.. 301.2.2 Методы иснтеза 2-аминохроменов…………………………. 311.2.3 Противоопухолевая активность 2 аминохроменов (аналогиАХ-554)………………………………………………………. 312.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….....
362.1Лекарственные вещества, изученные в работе. Принципывыбора доз для исследования……………………………… 362.2Лабораторные животные и условия их содержания, выполнение этических процедур……………………………… 3822.3Методы изучения острой и хронической токсичности, использованные в работе……….………..................................2.4Методы изучения противоопухолевой активности вещества АХ-554……………………………………………….…2.54042Методы исследования аллергизирующего и иммунотоксического действия АХ-554………………………….…….. 452.6Методы исследования мутагенного действия АХ-554……472.7Методы исследования канцерогенности АХ-554…………. 472.8Методы исследования влияния АХ-554 на репродуктивную сферу………………………………………..…………... 482.9Методы статистического анализа полученных экспериментальных данных……………………………. …………...
503.ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНОГО ХРОМЕНА ВЕЩЕСТВА АХ-554……..…………………… 513.1Острая токсичность АХ-554 при различных путях введения……………………………................................................. 513.2Влияние внутрижелудочного введения субтоксическихдоз АХ-554 на некоторые показатели гомеостаза лабораторных крыс…………………………………………………. 644.ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ 4-АЛКИЛЗАМЕЩЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ АМИНОХРОМЕНА АХ-554.. 704.1Определение эффективных противоопухолевых доз иконцентраций производного аминохромена АХ-554……… 704.2Противоопухолевое и антиметастатическое действие АХ554 на модели сингенной гетеротопической опухоли мышей – карциномы легкого Lewis………………………….5.74ИЗУЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕГО И ИММУНОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВА АХ-554………………………..
795.1Изучение аллергизирующего действия АХ-554………….7935.1.1Изучение аллергизирующего действия АХ-554 в тестах80in vivo5.1.25.26.Изучение аллергизирующего действия АХ-554 в опытахin vitro………………………………………………………..85Изучение иммунотоксических свойств АХ-554…………..89ИЗУЧЕНИЕ МУТАГЕННЫХ, КАНЦЕРОГЕННЫХ СВОЙСТВАХ-554 И ВЛИЯНИЯ ВЕЩЕСТВА НА РЕПРОДУКТИВНУЮСФЕРУ………………………………………………………………..6.194Исследование мутагенных свойств 4-алкил-замещенногопроизводного аминохромена АХ-554……………………… 946.2Исследование канцерогенного потенциала вещества АХ554…………………………………………………………….
1016.3Влияние внутрижелудочного введения АХ-554 на репродуктивную сферу экспериментальных животных………… 1037.ГЛАВА 7……………………………………………………………… 117Заключение…………………………………………………………... 117Перспективы дальнейшего развития темы………………………… 125ВЫВОДЫ…………………………………………………………….. 126ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………….. 128БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………. 1294ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯАДартериальное давлениеВТДвысшая терапевтическая дозаГЗТгиперчувствительность замедленного типаГНТгиперчувствительность немедленного типаКПкоэффициент переносаЛДлетальная дозаЛСлекарственное средствоМАметаболическая активацияМДДминимально-действующая дозаСТДсредне-терапевтическая дозаТИтерапевтический индексТРОторможение роста опухолиЭКГэлектрокардиограммаЭДэффективная дозаЭКэффективная концентрацияLLCкарцинома легкого Lewis5ВВЕДЕНИЕАктуальность работыНа протяжении последних десятилетий в мире наблюдается неуклонный рост заболеваемости онкологическими новообразованиями [1].
Рак легких среди всего спектра злокачественных опухолей обладает одним из самыхнеблагоприятных прогнозов как для выздоровления, так и для жизни пациентов. При этом рак легких занимает первое место в структуре онкологическойсмертности у мужчин и второе место – у женщин во всем мире [2-5], в томчисле и в Российской Федерации.Рак легкого формируется в результате онкогенной альтерации ткани –эпителия респираторного тракта, в частности, бронхов, бронхиол и альвеол[6]. Множественные морфологические, молекулярные и генетические изменения влекут за собой аккумуляцию злокачественных клеток [7-9].Немелкоклеточный рак легкого наиболее часто встречающаяся форма,составляющая не менее 80% от всех злокачественных процессов легких, приэтом аденокарцинома занимает лидирующие позиции (40% всех случаев онкологического поражения органа).
Выбор методов лечения определяется совокупностью следующих факторов, относящихся как к пациенту, так и копухоли: гистологическая форма рака, стадия развития опухоли, молекулярно-биологическая характеристика опухолевых клеток, общее состояние пациента и коморбидность [13, 14]. При этом в спектре возможных воздействийклиницисты могут выбирать хирургические, лучевые, химиотерапевтическиеметоды или их комбинации [15]. Несмотря на то, что химиотерапевтическиеметоды лечения чрезвычайно широко используются в онкологии, фармакологическое лечение рака легкого имеет ряд сдерживающих факторов, ведущимсреди которых является трудность создания высоких действующих концентраций препарата в легочной ткани, даже введенных в высоких дозах [16].В последние годы в связи с успехами в области молекулярной биологии, генетике, иммунологии были вскрыты разнообразные молекулярные из6менения - мутации и генные трансформации, отвечающие за процесс развития опухолевой ткани, и, следовательно, определяющих прогноз заболевания[17].
Фармакотерапевтические подходы, базирующиеся на определенных молекулярных механизмах развития опухоли, называются направленной, таргетной или персонализированной терапией. Подобные химиотерапевтическиепротоколы воздействуют на конкретные биологические мишени и существенно повышают продолжительность жизни, особенно у пациентов, которымне показано хирургическое лечение [18, 19]. Химиотерапия, воздействующаяна биомишени, может быть использована для идентификации рисков в зависимости от генетической характеристики, а также позволяет воздействоватьна опухоль прицельно в определенное время и в строго определенной дозе и /или концентрации [20].Степень разработанности проблемыОсновополагающие данные о противоопухолевой активности замещенных 2-амино-3-цианохроменов опубликованы в последнее время [61-63, 67].Так, было показано, что 6-арил-2-амино-З-цианохромены являются активаторами апоптоза, а так же ингибиторами полимеризации тубулина.
При этомбыло установлено, что наиболее активными являются соединения, содержащие донорные заместители как в арильном цикле, так и в положениях 6-,7или 8-хроменовой системы. В более поздних работах изучались 2аминохромены, содержащие отличные от базовых систем заместители илиболее сложные соединения. Так в работах [68-71] изучалась противоопухолевая активность хроменов, содержащих в арильном цикле акцепторные заместители, такие как атомы фтора, хлора, брома, нитрогруппа и другие. Приэтом их активность оказалась существенно ниже донорных аналогов.Определенный интерес представляют 2-аминохромены, содержащиегетероцикл вместо арильного заместителя [72] или сложноэфирную группувместо нитрильной [73], однако биологическая активность таких соединенийизучена достаточно поверхностно, что обусловливает высокую актуальностьнастоящей работы.7Цель работыНа основе комплексного экспериментального исследования токсичности, противобластомной активности и безопасности обосновать перспективность использования 4-алкил-замещенного производного аминохромена АХ554 как источника создания химиотерапевтического лекарственного средства.Задачи исследования1.
