Диссертация (Особенности иммунитета у недоношенных новорожденных детей с респираторными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза), страница 6

Высокаяконцентрациябифидобактерийилактобациллявляютсяопределяющимифакторами в снижении риска развития воспалительных заболеваний не толькожелудочно-кишечного тракта, но и дыхательных путей, мочевыделительнойсистемы в первые месяцы жизни ребенка [79].Важным фактором в становлении детской иммунной системы являетсямолоко матери, содержащее клеточные и гуморальные факторы иммунитета.Лейкоциты из грудного молока способны закрепляться на эпителии кишечникаребенка и проникать в его кровеносную систему, активируя в последующемиммунные клетки новорожденного.

Макрофаги, преобладающие среди клетокгрудного молока, оказывают иммунорегуляторное влияние на неонатальные Т- иВ-лимфоциты, В-клетки материнского молока способствуют созданию пулаклеток памяти. Гуморальные факторы защиты, содержащиеся в грудном молоке,разнообразны по химическому строению и функциям [10].Продолжительность неонатального периода составляет 28 суток с моментарождения.Вэтовремяпроисходитповышениеантиген-распознающегопотенциала клеток врожденного иммунитета, что выражается в усиленииэкспрессии CD14 и TLR4 на моноцитах.

В периферической крови ребенкаэкспрессия данных маркеров на моноцитах к 5-15 суткам жизни становится вышепо сравнению с взрослыми донорами [89]. По данным Fjaertoft G. [65], в течениенеонатального периода меняется экспрессия рецепторов к опсонинам нанейтрофильных гранулоцитах недоношенных детей без признаков инфекции:экспрессия CD16 и CD32 повышается к 4-6 суткам жизни, снижается к 10-12 иснова повышается к 16-18 дню после рождения, экспрессия CD64 существенновозрастает к 4-6 дню после рождения и затем постепенно снижается к концупервого месяца жизни новорожденных. К концу неонатального периода в кровидетей значимо повышается содержание CCR4+CD4+ Th2-лимфоцитов, количествоCCR5+CD4+ Th1 клеток в течение этого времени существенно не меняется.Содержание противоспалительных цитокинов IL-4 и TGFβ значимо повышается к2914 суткам жизни недоношенных детей без признаков инфекции.

К концунеонатального периода концентрация данных цитокинов снижается до уровня,наблюдаемого при рождении [159].Ранний неонатальный период, длительность которого составляет 7 дней смомента рождения, является наиболее критическим для детей, поскольку в этовремя происходит их адаптация к условиям внеутробного существования. Втечение первых нескольких часов после рождения в периферической крови детейрезко возрастает содержание нейтрофилов, часто с преобладанием незрелыхформ. Максимальное содержание данных клеток в крови доношенных детейотмечено через 8 часов после рождения, у детей с гестационным возрастом менее28 недель, – через 24 часа. При отсутствии патологических процессов к 3-мсуткам жизни содержание гранулоцитов в крови здоровых новорожденныхдостигает нормальных значений.

На 5-7 сутки жизни детей происходитфизиологический перекрест в лейкоцитарной формуле: нейтрофилез сменяетсялимфоцитозом. Увеличение числа лимфоцитов происходит преимущественно засчетнезрелыхТ-лимфоцитов,экспрессирующихCD45RA,количествоцитотоксических и В-клеток снижается [7].Втечениераннегонеонатальногопериодасущественноменяетсясоотношение популяций лейкоцитов в периферической крови, происходятизменения в экспрессии дифференцировочных и активационных молекул наповерхности иммунных клеток. Так, экспрессия активационной молекулы HLADR на моноцитах новорожденных снижается к 3 суткам, независимо от ихгестационного возраста, и значимо повышается у глубоконедоношенных детей ввозрасте 7 суток [116]. В то же время, Birle A.

с соавторами [50] былоустановлено, что экспрессия данной молекулы на моноцитах периферическойкрови новорожденных гестационного возраста менее 32 недель остается низкой втечение раннего неонатального периода, в то время как у детей более старшегогестационного возраста и у доношенных новорожденных экспрессия HLA-DR намоноцитах повышается в течение первой недели жизни, максимальный уровеньэкспрессии был отмечен через 25-48 часов после рождения.30К концу раннего неонатального периода в сыворотке крови здоровыхдоношенных новорожденных значимо снижается содержание IL-6 и TNFα иповышается концентрация провоспалительного IFNγ, а также соотношениеIFNγ/IL-4 [44,123].

В то же время, Володиным Н.Н. и соавторами [5] былопоказано, что в раннем периоде адаптации у здоровых новорожденных детейотмечаютсялабораторныепризнакисистемнойвоспалительнойреакции:повышение плазменных уровней IL-1b, TNFα, IL-4, TGFβ1. Нарушениефизиологического течения неонатального периода сопровождается изменениямифенотипа и секреторной активности иммунных клеток: при начальныхпроявлениях дезадаптации доношенных детей уровень IL-1b, IL-6, TNFα вдинамике раннего неонатального периода значимо возрастает, у детей свыраженными нарушениями периода ранней адаптации, завершившимисяразвитием перинатальной патологии, повышен уровень IL-1b и IL-6 в пуповиннойкрови, концентрация TNFα достоверно увеличивается в раннем неонатальномпериоде, повышенная продукция IL-6 сохраняется до 5-7 суток жизни,содержание IL-1b к 5-7 суткам жизни снижается до уровня у здоровых детей [44].В целом, постнатальное созревание иммунной системы ребенка происходитвтечениепродолжительногосубпопуляционныйсоставвремени.клетокПомереиммуннойвзрослениясистемы,меняетсясодержаниеиммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови.

Установлено, что продукцияIFNγ и хемотаксическая активность нейтрофильных гранулоцитов приближаютсяк значениям взрослых только к 2 годам [106], цитотоксическая активность NKклеток, пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на митоген ConA, содержаниеCD8+ клеток, продуцирующих IFNγ и CD4+ клеток, продуцирующих IL-4 и IFNγ,значимоповышаютсялишьк3-хлетнемувозрасту[66].Продукциямононуклеарами TNF, IL-12p70 и хемокина CXCL10 в ответ на LPS достигаетзначений взрослых к 6-9 месяцам после рождения [112].

В 3-6 месяцевнаблюдается ослабление пассивного гуморального иммунитета из-за распада IgGматери на фоне недостаточного синтеза собственных антител. Динамикасодержания иммуноглобулинов во многом связана с возрастными изменениями в31субпопуляционномсоставеВ-лимфоцитов:свозрастомсодержаниеВ1-лимфоцитов, преобладающих в крови новорожденных, существенно сокращается,одновременно увеличивается число В2 лимфоцитов, количество В-клеток памятив течение первых лет жизни увеличивается экспоненциально [39]. Созревание Ти В-лимфоцитов в течение неонатального периода происходит на фоне низкогосодержания клеток памяти [46]. Walker J.C.

с коллегами провели сравнительныйанализ содержания субпопуляций лимфоцитов в пуповинной и периферическойкрови новорожденных различного гестационного возраста без признаковинфекции в течение 3 месяцев после рождения. Было установлено, что средисубпопуляций В-, T-хелперных и Т-цитотоксических лимфоцитов в крови детейпреобладали наивные формы, содержание Th-клеток в периферической кровиповышалось к концу раннего неонатального периода и значимо не менялось втечение всего периода наблюдения. Увеличение количества В-лимфоцитовпроисходило позднее: между 1 и 6 неделями постнатального периода.

Авторыотмечают, что содержание популяций лимфоцитов в течение 3-х месяцев послерождения значимо не различалось у доношенных и недоношенных детей. Однаков крови новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель отмечалосьболее низкое содержание наивных Т-хелперных лимфоцитов и более высокоесодержание Th-клеток памяти [154].Таким образом, в настоящее время доказано, что развитие иммуннойсистемы, происходящее в течение эмбриогенеза, не завершается к моментурождения ребенка, и продолжается в течение постнатального периода. Адаптацияздоровых доношенных новорожденных к условиям внеутробного существования,сопряженная с высокой антигенной нагрузкой на их иммунную систему,характеризуетсяповышениемантиген-распознающегопотенциалаифункциональной активности иммунных клеток.

Однако существует недостаточноданных о постнатальном развитии иммунной системы детей, родившихсяпреждевременно.321.3.Особенности иммунной системы у детей с врожденной инфекциейЗащита плода от инфекции обеспечивается несколькими механизмами:плацентарный барьер, плодные оболочки, материнские антитела класса G.Супрессорная направленность механизмов формирования иммунного ответа,низкая функциональная активность иммунокомпетентных клеток крови приводятк повышенной восприимчивости новорожденных, особенно недоношенных, кинфекциям.Врожденными считаются заболевания, клинические проявления которыхреализуются в течение первых 72 часов жизни ребенка. Заражение можетпроисходить как внутриутробно, так и во время рождения, в обоих случаяхинфекционноезаболеваниеявляетсяврожденным.Различаютследующиеосновные пути проникновения возбудителя: восходящий (через родовые пути),трансплацентарный, гематогенный, нисходящий и смешанный [18].

Частотаврожденных инфекций (ВИ) в России составляет 25% от числа живорождений, до50% перинатальных потерь обусловлены ВИ. Высокий риск инвалидизации детейс ВИ и значительный экономический ущерб, связанный с долговременнымдиспансерным наблюдением за детьми с ВИ, затратами на диагностику и лечениеобусловливает актуальность данной проблемы. В зарубежной литературеврожденныеинфекционныезаболеванияобъединяютпонятиемраннегонеонатального сепсиса (early-onset neonatal sepsis). Ранний сепсис – системноеинфекционно-воспалительноезаболевание,характеризующеесяналичиембактериемии, пневмонии, признаков сердечно-сосудистой недостаточности,менингита, изменениями в лейкоцитарной формуле, повышением сывороточногоуровня маркеров воспаления [143]. О течении инфекционного процесса у ребенкасвидетельствует присутствие двух и более клинических и по крайней мере одноголабораторного признака инфекции.