Диссертация (Особенности иммунитета у недоношенных новорожденных детей с респираторными нарушениями инфекционного и неинфекционного генеза), страница 7

Среди клинических признаков обращаютвнимание на [11]:1. измененнуютемпературунестабильность температуры тела;тела(менее36°Силиболее38,5°С,332. проявлениясердечно-сосудистойнедостаточности(брадикардия,тахикардия, артериальная гипотензия, «мраморность» кожных покровов);3. респираторные нарушения (эпизоды апноэ, эпизоды тахипноэ, нарастаниепотребности в кислороде, потребность в респираторной поддержке);4. проявления почечной недостаточности (снижение диуреза);5.

изменения кожи и подкожной клетчатки;6. проявления со стороны пищеварительной системы (отсутствие усвоенияпитания, вздутие живота, ослабление или отсутствие перистальтики приаускультации);7. проявления геморрагического синдрома (сыпь, желудочное, легочноекровотечение, макрогематурия, кровоточивость из мест инъекций);8. гепатомегалию, спленомегалию.К лабораторным признакам ВИ относят:1. изменения в содержании лейкоцитов (лейкопения, лейкоцитоз);2.

изменениявсодержанииабсолютногоколичестванейтрофилов(нейтропению, нейтрофилез, высокий нейтрофильный индекс);3. тромбоцитопению;4. повышенный уровень С-реактивного белка;5. эпизоды интолерантности к глюкозе, зарегистрированные как минимумдважды (гипо-, гипергликемия).Несмотря на значительные успехи современной медицины, диагностика ВИзатруднена,посколькупатологияполиэтиологична,отсутствуетчеткаявзаимосвязь между выраженностью клинических проявлений инфекции у материи степенью поражения плода, отсутствуют патогномоничные признаки.

Наряду сострым течением инфекции, у плода и новорожденного может наблюдатьсядлительнаяперсистенциявозбудителясформированиемхроническогоинфекционного процесса [18]. Иммуногенными факторами патогенных иусловно-патогенных микроорганизмов являются белки, пептидогликаны илипиды клеточной стенки, экзо- и эндотоксины, компоненты капсулы,нуклеиновые кислоты вирусов. В настоящее время интенсивно изучаются34особенности клеточного и гуморального звеньев врожденного и адаптивногоиммунитета при врожденных генерализованных инфекционных заболеваниях удетей [73,153,157].Бактериальныеинфекциизанимаютведущееместосредипричиннеонатального сепсиса [143]. Способность Гр+ и Гр– бактерий индуцироватьиммунный ответ различается.

Главным иммуногенным фактором Гр– бактерий, кчислу которых относится E.coli, является липополисахарид клеточной стенки.LPSобладаетсвойствамиэндотоксина:приразмноженииилигибелибактериальных клеток он выходит во внеклеточную среду в свободной форме илив комплексе с липидом А и вызывает воспалительный ответ [74].

Иммуногеннымифакторами Гр+ бактерий являются пептидогликаны, липотейхоевая кислота (LTA)бактериальнойстенкимикроорганизмовиявляетсявнеклеточныеналичиетоксины.капсулы,ОсобенностьюкотораяпрепятствуетГр+ихраспознаванию иммунными клетками: опсонины сыворотки крови обладаютнизкой способностью связываться с антигенами капсулы, что обусловливаетнизкуюпоглотительнуювозбудителей.Данныеактивностьвозбудителифагоцитовобладаютвотношениимеханизмамиданныхрасщепленияхемокинов, инактивации комплемента, ферментов лизосомальных гранул и АФК,что позволяет им эффективно избегать воздействия клеток врожденногоиммунитета и долгое время персистировать в организме. Инфекционныезаболевания новорожденных, вызванные Гр+ бактериями, характеризуютсятяжелым течением и высокой летальностью [59].Активация иммунного ответа возбудителями бактериальных инфекцийосуществляется при взаимодействии компонентов их клеточной стенки с TLRs наповерхности иммунных клеток: LPS связывается с LPS-связывающим белком иактивирует комплекс TLR4/CD14 на поверхности фагоцитов, TLR2 и TLR6распознают LTA в составе бактериальной стенки Гр+ микроорганизмов [89].Экспрессия TLRs на фагоцитах изменяется при взаимодействии иммуннойсистемы плода с возбудителями инфекции во внутриутробном периоде развития ипрямо коррелирует с тяжестью процесса.

При сепсисе у новорожденных35экспрессия TLR2 на моноцитах существенно повышается и остается высокой втечение острого периода, у недоношенных детей с бактериемией интенсивностьэкспрессии TLR2 на моноцитах значимо выше, чем у новорожденных ссистемным воспалительным ответом на фоне отрицательных результатовмикробиологических тестов [101]. В отличие от моноцитов, гранулоцитыинтенсивно экспрессируют TLR2 в начале заболевания, ко 2-3 дню послеманифестации инфекции экспрессия данного рецептора на их поверхностиснижается [152].Активация клеток врожденного иммунитета ведет к фагоцитозу патогенов споследующей их инактивацией. При поглощении микроорганизмов происходитраспознаваниепатоген-ассоциированныхмолекул,нелокализованныхнаповерхности клеток, что служит дополнительным активационным стимулом дляиммунных клеток.

Поглотительная активность фагоцитов новорожденных, атакже интенсивность индуцированной продукции АФК при инкубации моноцитовс инактивированными нагреванием бактериальными клетками гемолитическогострептококка группы В (GBS) и E.coli в экспериментах in vitro была соизмерима ине отличалась от соответствующих показателей у взрослых доноров [71]. В случаереализации врожденной инфекции у новорожденных отмечается снижениеинтенсивности спонтанной и индуцированной продукции кислородных радикаловфагоцитами пуповинной крови по сравнению со здоровыми новорожденными[32].Углубоконедоношенныхвоспалительнымидетейзаболеваниямислокализованнымиотмечаетсяинфекционно-снижениепоказателейкислородзависимого метаболизма и микробицидной активности фагоцитов приувеличении количества фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов.

Присепсисе,вотличиеотлокализованныхинфекционно-воспалительныхзаболеваний, наблюдается снижение фагоцитарной активности на фоне активациикислородзависимого метаболизма фагоцитов [14].Связывание патогена с опсонинами ускоряет поглощение патогенов иповышаетэффективностьопсонизирующихфакторовфагоцитоза.выступаютПервоначальнобелкиостройфазы,вкачествекомпоненты36комплемента и естественные антитела, спонтанно продуцируемые В1 клетками.Установлено, что на нейтрофилах и моноцитах периферической крови детейразличного гестационного возраста с врожденной инфекцией существенноповышена экспрессия рецепторов к опсонинам: FcγRI (CD64) и CR3 (CD11b).Высокая интенсивность экспрессии CD64 на нейтрофильных гранулоцитахрассматриваетсявгенерализованнойкачествеинфекции,диагностическогообладающегомаркеравысокойврожденнойчувствительностью,специфичностью и прогностической значимостью [67,81]. Связываясь с белкоминвазии А (OmpA), содержащимся в клеточной стенке E.coli, макрофаги могутпоглощать бактериальные клетки без предварительной опсонизации [105].После поглощения и процессинга патогена фагоциты презентируют егофрагменты Т-клеткам в составе молекул МНС, что приводит к индукцииадаптивного антиген-специфического иммунного ответа.

Установлено, что уноворожденныхсврожденнойактивированныхмоноцитов,инфекциейэкспрессирующихизменяетсямолекулусодержаниеHLA-DR.Порезультатам одних исследований, в периферической крови недоношенных детейпервого месяца жизни с подтвержденной врожденной инфекцией содержаниеактивированных моноцитов значимо повышено [6]. По данным других авторов, уноворожденных с внутриутробной инфекцией содержание HLA-DR+ моноцитов впериферической крови значимо ниже, чем у здоровых детей, интенсивностьэкспрессии данной молекулы при этом достоверно не различается [81]. Рядисследователей пришли к выводу, что интенсивность экспрессии HLA-DR намоноцитах новорожденных с сепсисом существенно снижена по сравнению сдетьми сходного гестационного возраста без признаков инфекции [50].В отличие от клеток врожденного иммунитета, вовлекаемых в иммунныйответ тотально, клетки адаптивного иммунитета вступают в него в составеединичных клонов, активация которых осуществляется на основе специфичностиихантигенраспознающихрецепторов.Действиефакторовадаптивногоиммунитета направлено на усиление механизмов врожденного иммунитета:стимуляция макрофагов с помощью костимулирующих сигналов и действия37цитокинов, усиление фагоцитоза путем опсонизации патогенов антителами,активация комплемента [12].

Показано, что у доношенных детей первого месяцажизни, имеющих клинические проявления врожденной инфекции, по сравнениюсо здоровыми детьми, снижено содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперных и Тцитотоксических клеток, повышен иммунорегуляторный индекс, содержаниециркулирующих В-клеток и иммуноглобулинов классов G, A, M. Преобладаниеэкспрессии антигена клеточной памяти CD45R0 на Т-клетках, особенно впопуляции CD4+ лимфоцитов, может свидетельствовать о более раннемфункциональном созревании Т-хелперных клеток у доношенных детей сврожденной инфекцией.

Существенное увеличение числа CD25+ и CD95+ клетокпри сочетанных внутриутробных инфекциях связано с повышением клеточныхреакций[28,34].Унедоношенныхдетейсклиническимипризнакамиинфекционно-воспалительного заболевания и у детей с бактериемией значимоповышена экспрессия активационных молекул CD25, CD69 на Т- и CD69 на NKклетках, отмечается усиление киллерной активности лимфоидных клеток,повышение их готовности к апоптозу по сравнению с детьми сходногогестационного возраста без признаков инфекции. По сравнению с детьми,родившимися в срок, у недоношенных новорожденных с ВИ отмеченанедостаточность компенсаторных функций системы клеточного иммунитета[6,34,75].Возбудители врожденных вирусных инфекций являются нейротропными ивызывают поражения центральной нервной системы, что ведет к инвалидизациидетей.Дляцитомегаловируснойинфекциихарактерноантенатальноеинфицирование плода, заражение вирусом простого герпеса происходит послеразрыва плодных оболочек или при прохождении ребенка через родовые пути.Врожденнаяцитомегаловируснаяинфекцияможетпроявлятьсяэмбриофетопатиями и пороками развития: микроцефалией, гидроцефалией.Герпетическая инфекция у новорожденных в 20-50% случаев являетсягенерализованной [18].

Противовирусный иммунный ответ характеризуетсяактивацией цитотоксических клеток (NK, NKT, CD8+ лимфоцитов) и интенсивной38секрецией интерферонов иммунными клетками [12]. Для новорожденныххарактерны физиологически обусловленные особенности функционированиясистемы интерферонов, характеризующиеся низкими титрами IFNγ и высокимуровнем «раннего» IFNα. Однако, «ранний» IFNα плода в большей степениобеспечивает регуляцию, чем противовирусную защиту.