Диссертация (Прогнозирование и дифференциальная диагностика различных вариантов преэклампсии), страница 6

В первуюочередь это обусловлено тем, что при ожирении, частота которогозначительно увеличилась в последние годы, так называемая материнскаяпреэклампсия стала встречаться в значительно более ранние сроки. Поэтомубиохимические маркеры, используемые для прогнозирования ранних форм иявляющиеся отражением плацентарной или эндометриальной дисфункции,воспаления, обычно не изменены и в связи с этим не информативны впрогнозировании ПЭ. И наоборот, такие маркеры как индекс массы тела иисходноеартериальноедавлениеобычноявляютсяиндикаторамиматеринского кардиоваскулярного здоровья, а не предикторами развитияпреэклампсии, что не позволяет использовать их в прогнозировании без29привлечения других биомаркеров [174].

Аналогичные данные для пациенток,страдающих гестационным сахарным диабетом, приводят британскиеученые. Они обнаружили, что у пациенток с ожирением связь уровняплацентарного фактора роста с риском развития преэклампсии существуеттолько у пациенток с нормогликемией. В случае развития гестационногосахарного диабета эта ассоциация утрачивается и PIGF не может бытьиспользован в качестве биомаркера ПЭ [127].Современныеданныеодисбалансемеждуангиогеннымииантиангиогенными факторами, как ключевом звене развития преэклампсии,демонстрируютнеобходимостьболееглубокогоисследованиятакихбиомаркеров ангиогенеза как плацентарный фактор роста (PIGF), факторроста эндотелия сосудов (VEGF), растворимой fms-подобной тирозинкиназы1 (sFlt-1) и растворимого эндоглина (sEng) на ранних сроках беременности[40, 66]. Сосудистые факторы роста, вероятно, являются основнымсвязующим звеном между процессами патологической плацентации иразвитием эндотелиальной дисфункции при преэклампсии.

Однако следуетсказать, что прогностическая значимость данных биомаркеров возрастает сувеличением гестационного срока, обладая наибольшей точностью за 5недель до клинических проявлений [1, 40].По всей вероятности, основную роль в процессе формированиясосудистой системы плаценты играет PIGF, уровень которого резкоповышается в первом триместре беременности и полностью исчезает изматеринского кровотока практически сразу после родоразрешения. Согласноданным ряда клинических исследований, уже за 9-11 недель до клиническихпроявлений преэклампсии отмечается снижение уровня плацентарногофактора роста, которое прямо пропорционально тяжести заболевания [79,178].Большое количество исследований, посвященных изучению патогенезаи разработки путей профилактики преэклампсии, в последние годы проводятисследовательские группы под руководством профессора K.H.Nicolaides.

В30одном из исследований показано, что выраженность неполноценнойплацентации менее выражена у пациенток с хронической артериальнойгипертензией, чем у нормотоничных женщин [141]. В связи с этимпрогностическая ценность модели с использованием уровня РАPР-А, PIGF идопплерометрических показателей кровотока в маточных артериях в первомтриместре при хронической артериальной гипертензии работает значительнохуже, чем в общей популяции.В литературе широко обсуждается роль растворимой fms-подобнойтирозинкиназы-1, синтезирующейся в плаценте компенсаторно в ответ нанедостаточное кровоснабжение плода.

sFlt-1 связывается с ангиогеннымифакторами PIGF и VEGF-A, инактивируя их функцию, что в свою очередьобъясняет возникновение преэклампсии и других осложнений беременностипри повышенной концентрации в крови данного рецептора [111, 142, 171].Такиекоморбидныесостояниякаксахарныйдиабет,увеличиваютэкспрессию ангиогенных факторов, что было показано в экспериментеT.Mitsui и соавторов (2018). При изучении in vitro они обнаружили, чтоэкспрессия HIF-1α, sFlt-1, PlGF и VEGF при гипергликемии былазначительно выше по сравнению с контролем.

Указанный механизм можетлежать в основе развития ПЭ, что согласуется с эпидемиологическимиисследованиями [220].Согласно данным литературы, определение каждого из перечисленныхфакторов в отдельности не обладает необходимыми чувствительностью испецифичностью, в связи с чем было предложено использовать комбинациюданных показателей. Так, наибольшей прогностической значимостью вотношении развития преэклампсии обладают отношения PIGF/sFlt-1 иPIGF/sEng.

[58, 187, 188]. Одно из последних исследований случай-контрольпоказало, что соотношение sFlt-1/PlGF в 36 недель гестации может служитьпредиктором рождения маловесного к сроку гестации ребенка и позднейпреэклампсии. Чувствительность прогноза в данной работе была достаточновысокой – 69,3% при 10%-м ложноположительном уровне прогноза. Авторы31предположили, что общность механизмов формирования плацентарныхнарушений и преэклампсии может лежать в основе однотипных измененийплацентарного фактора роста и sFlt-1. Однако для подтверждения даннойгипотезы, по мнению исследователей, требуется проведение большогокогортного исследования [89].Результаты мультивариантного анализа с учетом возраста, ИМТ,почечной функции и паритета родов показали, что из множестваисследованных факторов, включавших иммунологические, ангиогенные иантиангиогенные,независимуюсвязьсразвитиемпреэклампсиипродемонстрировали соотношение sFlt-1/PlGF и уровень β-2 микроглобулин,роль которого еще до конца не ясна [132].До сих пор остается много нерешенных вопросов в области влияниятех или иных биомаркеров дисфункции эндотелия на развитие преэклампсии,ведь сама по себе беременность является проявлением его динамическогофункционирования.антиангиогеннымРастворимыйбелком,эндоглинассоциированнымявляетсяснепреэклампсией,тольконоирецептором для TGF-β1 и TGF-β3, трансформирующих факторов роста,которые экспрессируются на клеточных мембранах синтиция трофобластов иэндотелия сосудов.

Избыточная секреция sEng может вызывать системнуюдисфункцию эндотелия, усиливая проницаемость сосудов. На сегодняшнийдень не вызывает сомнений значение определения уровня растворимогоэндоглина с точки зрения прогнозирования преэклампсии, заметноеповышение которого отмечается уже за 2-3 месяца до появленияклинической картины патологии [36, 183, 184, 186,190].PAPP-A или ассоциированный с беременностью протеин-А плазмытакже является одним из наиболее исследованных, однако неспецифичнымдля преэклампсии, плацентарным белком. Изолированное измерение уровняPAPP-Aвкачествескрининговоготестаобладаетпрогностическойценностью, не превышающей 20%, так как снижение его уровня на раннихсроках гестации ассоциировано также с повышенным риском синдрома32задержки внутриутробного роста плода и рождением маловесного ребенка.[61, 72, 205, 206].Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ),синтез которой осуществляется клетками трофобласта, играет важную роль впроцессах плацентации и неоангиогенеза.

Однако данные об изменениисодержания β-ХГЧ в I триместре беременности в аспекте развитияпреэклампсии противоречивы и не имеют высокой практической значимости[84, 125, 156, 207].В настоящее время для прогноза развития преэклампсии наибольшую«научную популярность» приобретают комбинированные исследования вконце первого триместра беременности [51]. В частности, математическаямодель с использованием комбинации материнских факторов, среднего АД,пульсационного индекса в маточных артериях при первом скрининговомУЗИ, уровни РАPР-А и PIGF, по данным многоцентрового исследования,объединившего результаты наблюдения за 60 000 женщин, может выявить до76,6% случаев ранней преэклампсии с вероятностью ложноположительногопрогноза не более 10%. Однако для прогнозирования поздней преэклампсииданная модель имеет достаточно низкую ценность - 38,3% [88].

Дляпрогнозирования преэклампсии с поздней манифестацией разрабатываетсяметаболомная и протеомная платформы с изучением серии сывороточныхпоказателей в 11-13 и 30-34 недели гестации. Многообещающие результаты сиспользованием этих платформ (чувствительность 100% и специфичность98,4%) впервые опубликованы в 2017 г. [144].Нужно отметить, что комплексное биохимическое исследование имеетвысокую стоимость и в ближайшей перспективе может оказаться доступнымтолько для стран с высоким уровнем экономического развития. В связи сэтим продолжается поиск комбинации менее затратных маркеров иразработка на их основе прогностических моделей.

В частности, индийскиеученыепродемонстрировалиувеличениепрогностическойзначимостиуровня PIGF в конце 1 триместра при использовании параметров среднего33артериального давления и пульсационного индекса в маточной артерии безиспользования уровня РАPР-А. Авторы, подчеркивая невысокую стоимостьисследования, считают, что особую значимость такая комбинация имеет дляпервородящих женщин из группы низкого риска развития преэклампсии[170].По-прежнему, в числе последних трендов в области изучениягипертензивныхрасстройствлипидограммы.Результатыприбеременностиисследованийостаетсяанализпротиворечивы,однакобольшинство авторов придерживается мнения о возможном повышениириска развития преэклампсии при выраженной дислипидемии с повышениемуровней холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности иснижением липопротеидов высокой плотности [104, 154, 203].

Концентрациянасыщенных, полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот с 1триместра беременности также коррелирует с уровнем артериальногодавления [197].СцельюпрогнозированияПЭвлитературепредлагалосьиспользование неоптерина - пуринового нуклеотида, синтезируемогомакрофагами и моноцитами под действием гамма-интерферона. Являясьбиомаркером цитотоксического иммунного ответа, неоптерин может бытьиспользован в качестве диагностического и прогностического средства призаболеваниях с активацией клеточного иммунитета. Так, в некоторыхработах показано, что у 77,6% пациенток с последующим развитием ПЭ егоконцентрация в сроки гестации 16-18 недель превышает 8,0 нмоль/л [28].Следует отметить, что основной пул работ, посвященных изучению этогобиомаркера при преэклампсии опубликован в течение первого десятилетияХХIвека[119,199.166].Темнеменеесучетомвозможногопатогенетического механизма ПЭ, ассоциированного с иммунологическиминарушениями, существует потребность дальнейшего изучения возможностиего использования для раннего прогнозирования ПЭ.34Данные литературы о роли адипонектина в развитии различныхвариантов преэклампсии неоднозначны.

Известно, что уровень данногоколлагеноподобного белка не только отрицательно коррелирует с индексоммассы тела и предупреждает развитие инсулинорезистентности, но и влияетна процессы имплантации и ангиогенеза [53, 54]. По данным, полученнымNanda и соавторами, повышение уровня адипонектина в первом триместреотмечается уосложниласьженщин,развитиембеременность которых во второй половинепреэклампсии[55].Снижениеконцентрацииадипонектина в ранние сроки беременности характерно для пациенток с ПЭ,развившейся в поздние сроки [56]. Напротив, S. Salimi с соавторами (2014)показали, что уровень адипонектина, хотя и повышается у пациенток спреэклампсией, не имеет принципиальных различий при ранней и позднейПЭАдипонектин[114].можетспособствоватьповышениюуровняметаллопротеиназ (MMP9 и MMP2) и их тканевых ингибиторов (TIMP1 иTIMP2), задействованных в реализации преэклампсии [194].Тромботическая микроангиопатия (ТМА) сегодня рассматриваетсяисследователями как один из ведущих факторов в патогенезе различныхзаболеваний,ассоциированныхсбеременностью.Сточкизренияморфологии, ТМА характеризуется повреждением эндотелия сосудов,которое индуцирует процесс внутрисосудистого тромбообразования, что, всвою очередь, ведет к развитию тромбоцитопении, микроангиопатическойгемолитическойанемиииишемии[69].Причины,провоцирующиедисфункцию эндотелия, разнообразны и включают широкий переченьзаболеваний и состояний.