Диссертация (Прогнозирование и дифференциальная диагностика различных вариантов преэклампсии)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«ПРИВОЛЖСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиПОКУСАЕВА КСЕНИЯ БОРИСОВНАПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАРАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПРЕЭКЛАМПСИИ14.01.01– акушерство и гинекология (медицинские науки)ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, доцентНадежда Юрьевна КатковаНижний Новгород – 2018 год2ОГЛАВЛЕНИЕСтр.ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….4Глава 1. ПРОБЛЕМА ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ВСОВРЕМЕННОМ АКУШЕРСТВЕ.

ДИАГНОСТИКА ИПРОГНОЗИРОВАНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………...101.1. Классификация гипертензивных расстройств во времябеременности……………………………………………………….131.2. Дифференциальная диагностика гипертензивных расстройств вовремя беременности………………………………………………..151.3. Клинико-анамнестические факторы риска различных вариантовпреэклампсии……………………………………………………….171.4. Преэклампсия. Современный взгляд на этиопатогенез………….221.5. Прогнозирование различных форм преэклампсии……………….27Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………..372.1. Дизайн исследования………………………………………................372.2. Методы исследования………………………………………………...41Глава 3.

РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКАРАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПРЕЭКЛАМПСИИ(РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ) ………………..48Глава 4. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ …….4.1. Медико-социальный статус пациенток исследуемых групп ……....63634.2. Особенности репродуктивного и соматического анамнеза упациенток исследуемых групп..………………………………………….674.3. Течение беременности и родов у пациенток исследуемых групп75Глава 5.РЕЗУЛЬТАТЫСОБСТВЕННЫХИССЛЕДОВАНИЙ(ПРОСПЕКТИВНЫЙ ЭТАП)…………………………………………….8235.1 Сравнительный анализ содержания растворимой фракцииэндоглина, гаптоглобина, неоптерина, адипонектина у пациенток сразличными вариантами гипертензивного синдрома ...………………...825.2. Содержание ассоциированного с беременностью протеина-Аплазмы (PAPP-A), бета-субъединицы хорионического гонадотропиначеловека (β-ХГЧ), плацентарного фактора роста (PIGF) и ADAMTS13 у пациенток с различными вариантами гипертензивного синдрома..875.3 Возможности использования биомаркеров для прогнозированияпреэклампсии во 2 триместре гестации…………………………….…....92ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………..…………………………...97ВЫВОДЫ…………………………………………………………………...119ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………...121СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ……………………..123СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ…………………....1254ВВЕДЕНИЕНесмотря на достигнутые успехи в области изучения преэклампсии,частота ее встречаемости в Российской Федерации, как и в целом в мире, впоследние годы не имеет тенденции к снижению.

Более того, практическийопыт и научные публикации свидетельствуют, что преэклампсия все чащепротекает атипично, агрессивно и крайне быстро усугубляет свою тяжесть[63].Этоможетбытьобусловленотакимиособенностямижизнисовременного общества, как высокий уровень преморбидных состояний истрессовых ситуаций, употребление пищи богатой быстрыми углеводами ижирами, широкая распространенность эндокринной патологии, вредныхпривычек, а также «отсроченное» материнство [19, 26].Несмотря на долгую и богатую научными исследованиями историюизучения преэклампсии, до настоящего времени медицина не обладаетчеткими представлениями об ее патогенезе, а единственным эффективнымметодомлечениясчитаетсяродоразрешение.Большинствоавторовпридерживается теории о мультифакториальности данного заболевания, вразвитии которого участвуют генетические и средовые факторы [39, 40, 41].Национальный институт здоровья и ухода за больными (NICE)рекомендует идентификацию пациенток с высоким риском преэклампсии до13-й недели беременности с целью более интенсивного наблюдения ираннегоначалапрофилактики.Сучетомдоказанноговлиянияпрегравидарного состояния здоровья женщины, экологических, социальныхи экономических факторов на риск развития преэклампсии, ученыепредлагают сосредоточиться на поиске данных анамнеза и физикальногообследования, которые могли бы быть расценены как предикторы развитияданной патологии на этапе планирования и ранних сроках беременности[134].В связи с тем, что для различных клинических форм гипертензивныхрасстройств, в том числе преэклампсии, характерен разный прогноз,5уточнение нозологической формы заболевания имеет принципиальноезначение для практического врача.

Дифференцированный подход к тактикеведенияимедикаментознойтерапиинеобходимсточкизренияпрофилактики осложнений, подбора мер консервативной терапии, решениявопроса как о возможности пролонгирования беременности, так и о сроках иметодахродоразрешения.Опытпрактическойработыинаучныеисследования показывают, что своевременная постановка правильногодиагноза определяет акушерские и перинатальные исходы, влияет напоказатели материнской и перинатальной смертности. Так, ранняя, то естьдиагностированная до 34 недель беременности, преэклампсия обычносвязанаснарушениемпроцессовинвазиицитотрофобласта,ремоделирования спиральных артерий и, как результат этого, снижениемматочно-плацентарного кровотока.

Такой вариант ПЭ часто непрогнозируем,ассоциирован с более тяжелым, резистентным к лечению течением, какправило, требующим досрочного родоразрешения [13, 22, 25, 193]. ПоздняяПЭ, встречающаяся в 75-80%, манифестирует после 34 недель гестации,характеризуется более мягким течением, нормальным состоянием кровотокапри ультразвуковой допплерометрии маточных артерий и обычно несопровождается задержкой роста плода [82, 56].

В основе ее патогенезалежат уже имеющиеся до беременности нарушения кровотока в материнскоммикроциркуляторномруслеиэндотелиальнаядисфункциянафонеэкстрагенитальной патологии [21, 23, 71, 178].Нельзя не затронуть и экономическую сторону вопроса. Значительныефинансовые расходы, возникающие при оказании помощи женщинам сгипертензивным синдромом во время беременности и их новорожденным,заболеваемость которых в 1,7 раза выше в сравнении с детьми, рожденнымиотздоровыхматерей,тяжелымбременемложатсянабюджетздравоохранения [21, 22, 29].Такимобразом,проблемадифференциальнойдиагностикиипрогнозирования различных форм преэклампсии актуальна как в аспекте6перинатальных исходов, так и для определения долгосрочного прогнозакачества жизни женщины.

Отсутствие единых взглядов на патогенез,возможности прогнозирования и профилактики диктуют необходимостьпроведения дальнейшего научного поиска в этом направлении.Цельисследования:гипертензивнымиоптимизироватьрасстройствамиведениепутембеременныхразработкискритериевдифференциальной диагностики и прогнозирования преэклампсии.Задачи исследования:1. Провестиретроспективныйлабораторныханализклинико-анамнестическихфакторов риска у женщинсранней иипозднейманифестацией преэклампсии.2. Определитьособенностипродукциинекоторыхбиомаркеров(S-эндоглина, гаптоглобина, неоптерина, адипонектина, PAPP-A, β-ХГЧ,PIGF и ADAMTS-13) при различных вариантах гипертензивныхрасстройств в период беременности (различные варианты преэклампсии,гестационная и хроническая артериальная гипертензия).3.

Разработать дифференциально-диагностические критерии различныхвариантов гипертензивных расстройств при беременности.4. ВыявитьпрогностическуюзначимостьS-эндоглина,гаптоглобина,неоптерина, адипонектина и PIGF в первой половине беременности (1618недель)дляоценкирискаразвитияразличныхвариантовпреэклампсии.Научная новизнаВпервые проведено научное исследование, посвященное изучениюпатогенетических аспектов дифференциальной диагностики гипертензивныхрасстройств на основании клинико-анамнестических факторов риска, а такжеоценки содержания про- и антиангиогенных факторов (S-эндоглина,гаптоглобина, неоптерина, адипонектина, PAPP-A, β-ХГЧ, PIGF и ADAMTS13) у беременных с различными вариантами преэклампсии, гестационной ихронической артериальной гипертензией.

Показано, чтодля ранней7преэклампсии характерно снижение уровня проангиогенных факторов, чтосвидетельствует о дефектах на уровне плацентации. Поздняя манифестацияпреэклампсиифакторов.Присопровождаетсяэтомееменьшимметаболическийдефицитомпрофильпроангиогенныхприближаетсякхронической и гестационной гипертензии, что доказывает сочетаниепрегравидарных дефектов метаболизма с плацентарной дисфункцией впатогенезе данного состояния. Снижение концентрации адипонектина прихронической артериальной гипертензии указывает на доминированиеметаболической составляющей ее развития.Впервыеполученыновыеданные,позволяющиесвысокойвероятностью негативного прогноза предсказывать вероятность развитияпреэклампсии при определении уровня S-эндоглина и плацентарного факторароста в 16-18 недель.Научно-практическая значимостьНа основе проведенного исследования были определены особенностипродукции S-эндоглина, гаптоглобина, неоптерина, адипонектина, PAPP-A,β-ХГЧ, PIGF и ADAMTS-13, которые могут быть использованы приопределении варианта гипертензивного состояния при беременности исвоевременной диагностики присоединившейся преэклампсии.Комплексный анализ анамнестических, клинических и лабораторныхданных позволит практикующему врачу акушеру-гинекологу выделитьгруппырискапоразвитиюразличныхвариантовгипертензивныхрасстройств для последующего проведения в них уточняющих лабораторныхисследований с целью более точного прогнозирования преэклампсии.Положения, выносимые на защиту:1.

Существует два варианта преэклампсии (ранняя и поздняя), которыенесмотря на общность фенотипических проявлений, имеют различныепатогенетическиемеханизмыформирования.Ранняяпреэклампсияассоциирована с дефектами плацентации и характеризуется снижениемуровней РАPР-А и PIGF с одновременным увеличением концентрации S-8эндоглинаинеоптерина.Поздняяпреэклампсияобусловленапрегравидарными и гравидарными метаболическими нарушениями иотличаетсяумереннымиизменениямиуровнейбиомаркеровэндотелиальной дисфункции.2. Минимальная активность фермента ADAMTS-13 наблюдается при раннейпреэклампсииипозволяетдифференцироватьееотдругихгипертензивных синдромов во время беременности.3.

Исследование уровней S-эндоглина и PIGF позволяет прогнозироватьвозникновение различных вариантов преэклампсии в 16-18 недельгестации. При использовании этих биомаркеров негативный прогноз поразвитию преэклампсии определяется с точностью выше 90%.Апробация результатов исследованияРезультаты диссертационного исследования представлены в докладахнаIIОбщероссийскойконференциисмеждународнымучастием«Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровомуматеринству и детству» 18-20 февраля 2016 года, г. Санкт-Петербург; 17-мВсемирном конгрессе «Gynecological endocrinology» 2-5 марта 2016 года, г.Флоренция, Италия; IX региональном научно-образовательном форуме«Мать и дитя 2016» 28–30 июня 2016 года, г. Сочи; 9-м Общероссийскомсеминаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» 10–13 сентября 2016 года, г.