Диссертация (1173328), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Данноеисследование предполагает возможность поиска и идентификации молекул,позволяющих своевременно выявлять пациенток с различными фенотипамипреэклампсии [145].Современныеисследования,рассматривающиепатогенезнеполноценного формирования сосудистой сети в системе «мать-плацентаплод» на молекулярно-биологическом уровне, показывают, что их основнымпусковым механизмом является дисбаланс между проангиогенными (VEGF,PIGF) и антиангиогенными (sFlt-1, sEng, KDR) факторами. Растворимаяформа FMS-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), являясь рецептором длясосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и плацентарногофактора роста (PIFG), нейтрализует их действие.
Уменьшение уровнейциркулирующихпроангиогенныхфакторовведеткснижениюихблагоприятного эффекта на эндотелий и процессы неоангиогенеза [22, 48,49, 50, 120]. В ряде работ показано значительное снижение уровня PIGF иповышение содержания sFlt-1 в материнском кровотоке уже за 9-13 недель доклинической манифестации преэклампсии, особенно при раннем варианте ееразвития[202].Важностьэтихбиологическиактивныхфакторовопределяется не только их патогенетической и, возможно, прогностическойзначимостью, но и предполагается, что использование проангиогенныхфакторов может иметь перспективу в плане терапевтического использованияу пациенток с преэклампсией.
При этом PIGF рассматривается как менеетоксичная, а потому потенциально более безопасная субстанция, чемсосудистый эндотелиальный фактор роста [120].Нельзя не сказать и о роли растворимого эндоглина (sEng), которыйявляется антагонистом некоторых членов суперсемейства TGF-β. Еговысокое содержание в кровотоке приводит как к снижению ангиогеннойактивности,такикэндотелиальнойдисфункции,являющейсяпатогенетической основой преэклампсии [51]. Результаты некоторых25исследованийдемонстрируюттакжеснижениеуровняIIIтипатирозинкиназы (KDR- kinase insert domain receptor) при ПЭ, однако ихфункция до настоящего времени не до конца изучена [115, 209].Согласноантиангиогенныхсовременнымданным,помимооднимизфакторов,дисбалансавозможныхпро-имеханизмов,повреждающих эндотелий при преэклампсии, является оксидативный стресс.Монооксид азота (NO), являясь мощным вазодилататором и антиоксидантом,контролирует функциональные изменения в плаценте и тем самымспособствует нормальному течению беременности.
Это подтверждается какувеличением экспрессии NO-синтетаз в тканях миометрия и плаценты, так иповышением уровня продуктов окисления оксида азота (нитритов инитратов) во время физиологической гестации [39]. В основе жеоксидативного стресса лежат недостаток монооксида азота (NO) исвободнорадикальное повреждение клеточных структур, которые усиливаютпроцессы апоптоза и дисангиогенеза в плаценте. Кроме того, происходитснижение активности диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAh), чтов свою очередь приводит к увеличению содержания в крови ингибиторовэндотелиальнойNO-синтетазы:диметиларгинина(ADMA)имонометиларгинина (MMA) [224]. Перечисленные патологические процессыформируют порочный круг, в котором оксидативный стресс усиливаетэндотелиальную дисфункцию, а эндотелиальная дисфункция усугубляетишемию и ведет к повышенному образованию перекисных радикалов,провоцирует вазоконстрикцию, способствуя тем самым развитию ПЭ [82, 83,84, 117, 211].На молекулярном уровне в патогенезе нарушения инвазии трофобластау пациенток с ПЭ важная роль может принадлежать дисфункции самихклетоктрофобласта.ВнормеусиленнаяэкспрессиямикроРНК-454значительно увеличивает пролиферацию, подавляет апоптоз и обеспечиваетинвазию клеток трофобласта.
У пациенток с ПЭ экспрессия микроРНК-45426резко снижена, что ведет к обратным процессам, и в итоге ингибируетинвазию цитотрофобласта [221].Нельзя не сказать и об иммунной теории возникновения преэклампсии,в которой особое внимание уделяется неадекватной реакции материнскогоорганизма на плод и гипотезе «фето-эмбриональной защиты» [16, 85, 132].Сторонники данной теории придерживаются мнения, что материнскийорганизм, воспринимая плод как чужеродный объект, начинает вырабатыватьаутоантителаиагрессивныеиммунныекомплексы,повреждающиеэндотелий. Согласно современным данным, можно предположить, чтоданное повреждение носит иммунокомпетентный характер, связанный спроникновением в материнский кровоток нейроспецифических белков мозгаплода через поврежденный плацентарный барьер.
Одним из подтвержденийэтой теории является тот факт, что преэклампсия присуща только человеку,развивается после 20 недель гестации (срок становления высших корковыхструктур центральной нервной системы плода) и не возникает в случаеанэнцефалии плода [30, 88, 148].Некоторые исследователи предполагают, что решающую роль виндукции материнской иммунологической дезадаптации играет мужскойфактор [92, 93].
TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета) ипростагландин Е, содержащиеся в семенной жидкости, являются мощнымицентральными регуляторами иммунного ответа (Treg). Их длительноевоздействие обеспечивает материнскую толерантность к аллогенному плоду,защищая его от отторжения и способствуя успешной имплантации иплацентации. Роль фактора «опасного отца» подтверждается повышениемриска развития преэклампсии в случае использования вспомогательныхрепродуктивных технологий (инсеминация, ЭКО донорской спермой),отсутствия длительной экспозиции со спермой партнера (короткий интервалмежду зачатием и первым половым контактом, смена партнера переднаступлением настоящей беременности и некоторые другие) [94, 96, 105,103].27Рассматриваяпреэклампсиюсточкизрениягенетическойпредрасположенности, ученые из Бангладеш выяснили, что уровеньаланинтрансферазы в крови пациенток с преэклампсией был значительновыше, а гемоглобин – ниже в сравнении с контрольной группой женщин безпреэклампсии.
Далее, изучая генетический полиморфизм глутатион-Sтрансферазыисследователи показали, что делеционные мутации GSTM1GSTT1 и их определенные комбинации могут играть существенную роль вразвитии этого осложнения беременности, увеличивая его риски почти в 5раз [15, 90].Таким образом, современные данные о патогенезе преэклампсии,полученныеврезультатемногочисленныхисследований,позволяютоценивать ее с принципиально новых позиций, что в перспективе можетрасширить спектр возможностей прогнозирования, диагностики, лечения ипрофилактики.1.5.Прогнозирование различных форм преэклампсииКлассическиеканонымедициныутверждают,чтозаболеваниезначительно легче предупредить, чем лечить. Однако в отношениипреэклампсии это традиционное утверждение пока не приобрело базиса –точного знания причин и механизмов развития.
В связи с этим попыткипрофилактировать осложнения гипертензивных расстройств беременностинаправлены пока на поиск прогностически значимых маркеров. Активноеизучение этиопатогенеза преэклампсии подтолкнуло ряд ученых к поискуновых биохимических, иммунологических, морфологических и генетическихмаркеров, которые могли бы помочь в дифференциальной диагностике иразработкепрогностическоймоделиразличныхвариантовданногосостояния. Своевременное выявление пациенток конкретной группы рискапредоставит врачу возможность проведения эффективных профилактических28мероприятий и, с высокой долей вероятности, позволит снизить вероятностьразвития гестационных осложнений [87].В истории изучения преэклампсии за последние несколько лет четкооформиласьтеорияоразнородностиклиническихи,вероятно,патогенетических форм ранее единого понятия «преэклампсия».Говоря о клинических проявлениях, авторы используют деление посроку гестации (манифестация до и после 34 недель беременности) ивыделяют ранний, «плодовый», и поздний, «материнский», вариантзаболевания, которые несмотря на схожие клинические проявления, имеютчеткие биохимические и морфологические различия [32, 71, 169, 210].
Обаварианта, хотя и имеют общий симптомокомплекс преэклампсии, отличаютсянетолькосрокомвозникновения,ноиагрессивностьютечения,перинатальными и материнскими исходами. Это дало толчок к болееглубокому изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе этихформ преэклампсии. В настоящее время предполагается, что первый, болеераннийвариант,обусловленнарушениямиинвазиитрофобластаиремоделирования сосудов. Преэклампсия с поздним началом, как правило,обусловлена метаболическими проблемами матери и воспалением. Однакодифференциация, а, соответственно, и прогнозирование, основанные толькона сроках манифестации, становятся все более неприемлемыми.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
