Диссертация (Взаимоотношения геномной ДНК и липидов - влияние факторов окружающей среды), страница 11

Дисбалансы определенныхмакро-имикроэлементовзаболеваний,чтоисследованиями.Вявляютсяподтверждаетсясвоюочередь,своеобразнымиобширныминарушениеиндикаторамискрининговымиобменамакро-имикроэлементов является одним из факторов, который может приводить кширокому спектру нарушений в состоянии здоровья. Накопленные влитературеданныеподтверждаютперспективностьскрининговыхисследований макро- и микроэлементов в биосубстратах у различных группнаселения с целью коррекции элементного статуса и улучшения показателейздоровья населения и качества жизни в целом (Ибрагимова и др., 2011в).602.1.5. МУТАГЕНЕЗ И АНТИМУТАГЕНЕЗ.ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИМУТАГЕНОВНа сегодняшний день население Земли составляет более 7 млрдчеловек, а к 2050 г по прогнозу ООН будет насчитываться более 9,5 млрд.Общее число видов живых организмов, обитающих на Земле, составляет 8,7млн.

Многообразие всех форм и видов живых организмов возниклоблагодаря целому ряду биологических процессов, в том числе и мутагенезу.Мутагенез ‒ процесс возникновения мутаций. Мутация ‒ всеобщее свойствоживых организмов, лежащее в основе их эволюции и селекции изаключающеесявовнезапновозникающемизменениигенетическойинформации (Ибрагимова и др., 2005а,б). Внезапное возникновениенаследственных изменений было описано еще в XVIII‒XIX вв. Изучениеявления мутагенеза началось только после становления экспериментальнойгенетики как науки с начала XX в.

Впервые концепцию мутационногопроцесса, в основе которого лежит идея образования от постоянных видовновых форм ‒ «временами отщепляются новые формы», выдвинулроссийский академик С.И. Коржинский. Его книга «Гетерогенезис иэволюция», изданная в России в 1899 г. и переведенная на немецкий язык в1901 г., была настольной книгой многих ученых той эпохи, среди которыхголландский ботаник и генетик Хуго Мари де Фриз (H.

De Vries) (Иванов идр., 2006). Термин «мутация» введен Х. де Фризом в 1901 г. после выхода всвет его книги «Мутационная теория».За более чем вековую историю, если вести отчет от дня созданиязаконов Грегора Иоганна Менделя в 1900 г. до наших дней, генетика прошлапуть от развития представлений о дискретности наследственности доконструирования и создания новых форм живых организмов методамигенетических манипуляций, осуществляемых человеком (Баранов и др., 2000;Жимулев, 2002; Venter et al., 2001; Watson, 2001).61Восновенаследственныхиврожденныхзаболеванийлежатсоматические и/или индуцированные мутации. Эффективным методомпрофилактики индуцированного мутагенеза являются обнаружение иобезвреживание ксенобиотиков с мутагенным действием.

По ряду причиннекоторые мутагены, обладающие генотоксическим эффектом, сложноисключить из среды обитания человека, в эту группу входят прежде всегонезаменимыелекарственныесредства,соединенияпромышленныхпроизводств и пищевые продукты, а также значительное влияние оказываетвозрастание естественного фона радиации (Золотарева, Акаева, 1981;Ибрагимова и др., 2005б,в; Михеев, Анисимова, 1988; Худолей, 1994; AlMofleh, 2010; Brand, Lynch, 2006; Cherdshewasart et al., 2010; Maslat et al.,2010; Thorgeirsson et al., 2006; Wang et al., 2010).

Поскольку кромеиндуцированных возникают и соматические мутации, то полностьюпредотвратитьнаследственносьвлияниемутагеновневозможно.наПоэтомуорганизмоднойизчеловекаосновныхиегозадачсовременной биологии и медицины по решению данной проблемы являетсяпоиск антимутагенов и изучение механизма их действия. Антимутагены ‒природные или синтетические соединения, подавляющие спонтанное ииндуцированное мутирование (Дурнев, Середенин, 1998; Дурнев, 2011; DiSotto et al., 2010; Gangar et al., 2010; Kim et al., 2010; Mimica-Dukic et al, 2010;Mosovska et al., 2010; Okey et al., 2005; Pal et al., 2010).Первая работа по антимутагенезу была проведена в 1952‒1957 гг.А. Новиком и Л. Сцилардом в опытах на грамотрицательной бактерииEscherichia coli.

Они впервые показали, что введение в среду пуриновыхрибонуклеозидов ‒ аденозина, гуанозина и ионозина ‒ снижает частотуспонтанных и индуцированных мутаций. Эта работа явилась «кирпичиком» впостроении «фундамента» нового направления в генетике – антимутагенеза.В послении годы быстро растет число новых веществ, снижающихчастоту мутаций, и к настоящему времени насчитывается несколько сотен62антимутагенов (Дурнев, Середенин, 1998; Dorne et al., 2005). Очевидно, что сустановлением у большого количества веществ антимутагенного эффектавозник ряд вопросов, связанных с механизмом их действия и с возможнымиотдаленными последствиями. Серьезные исследования в этой областиначалисьпослетого,какпоявиласьсерияработ,посвященныхпротекторному эффекту ксенобиотиков. Анализ результатов исследованияантимутагенного действия химических веществ, полученных разнымилабораториями, позволил понять общие закономерности их действия.

Былоустановлено, что явление антимутагенеза обнаружено у всех форм живыхорганизмов – от бактерий до человека, в соматических и половых клеткахвысших организмов. В результате были выделены две основные группыантимутагенов ‒ одно- и поливалентные. Одновалентные антимутагеныснижали или сводили к нулю только один тип, а поливалентные – несколькотипов мутаций (Ибрагимова и др., 2011а,б; Семенов, 1997).Автор классического учебника «Общая генетика» (1986 г. издания),академик АН СССР Николай Петрович Дубинин изучал механизмы действияантимутагенов.

В 1963 г. в качестве приоритетных механизмов действияантимутагенов он выделял репарацию, миграцию энергии с ДНК иантиоксидантную защиту (Дубинин, 1983). Работы других исследователей(Алекперов, 1984; Арутюнян, 1985; Порошенко, 1995; Семенов и др., 1994;Семенов, 1995; Hartman, Shankel, 1990; Kuroda, 1988) подтвердилипредложенные Н.П. Дубининыммеханизмы антимутагенеза и, в своюочередь, расширили представления о защите наследственного аппаратаживых организмов.В биологических исследованиях с середины прошлого века началиприменять физико-химические методы, что расширило представлениеученых о метаболломе клетки и организма в целом.

Появилась серия работ,посвященных генетической резистентности клетки/организма и расшифровке63механизмов действия антимутагенов (Бочков и др., 1992; Винтер и др., 2005;Ибрагимова и др., 2005б).Постепенное накопление данных о метаболизме клетки способствоваловыяснению механизмов антимутагенеза с позиций клеточного гомеостаза.Это привело к пересмотру универсального принципа действия антимутагенови послужило основанием дляпризнания принципа множественного(плейотропного) действия антимутагенов, то есть когда один антимутагенактивирует несколько защитных систем клетки (Ибрагимова и др., 2005б;2011а,б; Семенов, 1995; Ho et al., 2010; Limem et al., 2010; Loarca-Pina et al.,2010; Waters et al., 1996).

Чем больше появляется новых данных омеханизмах протекторного действия антимутагенов, тем сложнее становитсясоздание простой и доступной классификации антимутагенов. В настоящеевремя известно несколько классификаций, в основу которых заложеныразные принципы (Дурнев, Середенин, 1998).В 1984 г. У.К.

Алекперов в своей монографии «Антимутагенез.Теоретическиеиприкладныеантимутагены.Вкачествеаспекты»основногопыталсяпризнакасистематизироватьклассификациионрассматривал механизм действия, на основе этого выделил шесть групп(Алекперов, 1984; Дурнев, Середенин, 1998):1) вещества, влияющие на синтез нуклеиновых кислот и белков;2) фармакологические средства;3) аминокислоты и другие метаболиты;4) комплексные природные соединения;5) ингибиторы свободнорадикальных процессов;6) витамины и ферменты.Позднее в 1987 г. в журнале «Bioassays» была опубликована статьяТ.

Када (T. Kada) «Desmutagens and bio-antimutagens ‒ their modes of action», вкоторой он предложил классификацию антимутагенов, подразделенных начетыре группы (см. Дурнев, Середенин, 1998):641) вещества, инактивирующие мутагены-дисмутагены;2) вещества, влияющие на метаболизм и транспорт мутагенов;3) вещества, уменьшающие ошибки репарации и репликации;4) антимутагены с неизвестным механизмом действия.В 1988 г. С. Де Флора (S. De Flora) и С. Рэмел (C. Ramel) в своей статье«Mechanisms of inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis.

Classification andoverview», напечатанной в журнале «Mutation Research», предложиликлассификацию, которую приводим с некоторыми сокращениями (см.Дурнев, Середенин, 1998):1. Внеклеточные ингибиторы мутагенеза (дисмутагены):1) ингибиторы поглащения мутагенов или их предшественников;2) ингибиторы эндогенного формирования мутагенов;3) дизактиваторы мутагенов.2. Внутриклеточные ингибиторы мутагенеза:1) модуляторы метаболизма (блокирующие агенты);2) инактивирующие реакционно-способные молекулы;3) модуляторы репликации и репарации ДНК.Отнесение антимутагена в ту или иную группу является относительнымв связи с тем, что одно и то же соединение может оказывать протекторныйэффект одновременно по нескольким механизмам (Семенов и др., 1994).Первая группа включает три подгруппы ингибиторов мутагенеза,действующих внеклеточно:1) ингибиторы, действующие на уровне организма, например, при егопромывании, или на уровне клетки ‒ ароматические аминокислоты, жирныекислоты, путресцин;2) ингибиторы эндогенного образования мутагенов, к ним относятсясоединения,подавляющиереакциинитрозилирования(аскорбиноваякислота, токоферолы, фенолы) и модификации кишечной микробной флоры,происходящей в результате ферментации продуктов питания;653) дезактивация мутагенов физическими (например, рН среды в различныхжидкостях тела), химическими (тиолы, антиоксиданты) и энзиматическими(овощи с пероксидазной активностью) реакциями (Дурнев, Середенин, 1998).Вторая группа включает три подгруппы ингибиторов мутагенеза,действующих внутриклеточно:1) модуляторы метаболизма, к которым относятся подавители клеточнойрепликации (ретиноиды), вещества, способствующие удалению мутагена отклеток-мишеней(тиолы),(крестоцветныеингибиторырастения),препараты,активацииспособствующиепромутагеновмеханизмамдетоксикации (фенолы, тиолы);2) блокаторыреактивныхмолекул,реагирующиепутемхимических(соединения серы) или энзиматических реакций, соединения, нейтрализующиесвободнорадикальныепроцессы(различныеантиоксиданты),вещества,способствующие защите нуклеофильных сайтов ДНК (ретиноиды);3) модуляторы репарации и репликации ДНК, повышающие точность ДНКрепликации, усиливающие репарацию поврежденной ДНК и ингибирующиепуть репарации ДНК, протекающей с ошибками (Дурнев, Середенин, 1998).В классификации, предложенной С.