Диссертация (Каталитические реакции изоксазолов и карбонилсодержащих соединений в синтезе производных пиррола)

Санкт-Петербургский Государственный УниверситетНа правах рукописиГаленко Екатерина ЕвгениевнаКаталитические реакции изоксазолов и карбонилсодержащихсоединений в синтезе производных пирролаСпециальность 02.00.03 – органическая химияДиссертация на соискание учёной степеникандидата химических наукНаучный руководитель:доктор химических наук,профессор А.Ф. ХлебниковСанкт-Петербург – 2016ОГЛАВЛЕНИЕОглавление21. Введение62. Обзор литературы102.1. Реакции с участием взаимопревращений изоксазол – 2Н-азирин102.1.1.

Термические превращения изоксазол – 2Н-азирин102.1.2. Фотохимические превращения изоксазол – 2Н-азирин152.1.3. Каталитические превращения изоксазол – 2Н-азирин192.2. Методы синтеза 5-амино- и 5-алкоксиизоксазолов232.2.1. Получение 5-аминоизоксазолов реакциями циклоприсоединениянитрилоксидов232.2.2. Реакции конденсации, приводящие к 5-аминоизоксазолам262.2.3. Синтез 5-алксоксиизоксазолов и изоксазол-5-онов302.2.4. Синтезы 5-амино/алкоксиизоксазолов реакциями замещения322.3.

Реакции 2Н-азиринов с C-нуклеофилами342.3.1. Реакции 2Н-азиринов и С-нуклеофилов с сохранением цикла2.3.2. Реакции 2Н-азиринов ираскрытием трёхчленного циклаС-нуклеофилов,протекающие34с363. Обсуждение результатов483.1. Исходные соединения493.1.1. 1,3-Дикарбонильные-пиридиний бромидысоединения,N-фенацилимидазолийи3.1.2. 3,5-Дизамещённые изоксазолы49493.2. Синтез производных пирролкарбоновых кислот домино реакцией5-алкокси- и 5-аминоизоксазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями вусловиях эстафетного катализа3.2.1.

Оптимизация условий реакции505023.2.2. Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов исимметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений523.2.3. Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и3-оксопропаноатов543.3. Однореакторный синтез 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидови их превращения в соответствующие пирролилимидазолы, илиды ибетаины583.3.1.

Синтез метил 4-имидазолилпиррол-2-карбоксилатов доминореакцией изоксазолов с имидазолиевыми солями в условиях гибридногоэстафетного катализа583.3.2. Дебензилирование 1-бензил-3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолийбромидов603.3.3. Синтез (пиррол-3-ил)имидазолиевых илидов. Таутомерноеравновесие илид-карбен. Синтез пирролилимидазолтионов613.3.4. Гидролиз (1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов. Синтезбетаинов ─ 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2-карбоксилатов633.4.Каталитическийсинтез1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3ил)пиридиний бромидов и однореакторный синтез эфиров 4-амино-1Hпиррол-2-карбоновых кислот653.4.1.Синтез1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридинийбромидов домино реакцией изоксазолов с пиридиниевыми солями вусловиях гибридного эстафетного катализа653.4.2.

Однореакторный синтез 4-аминопиррол-2-карбоксилатов693.4.3. Синтез (пиридин-1-ий-1-ил)пирролидов и их применение дляполучения N-алкил- и 4-пиперидинпиррол-2-карбоксилатов703.5. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов723.5.1. Аминопирролы как предшественники пирроло[3,4-c]пиридазинов723.5.2. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов и их некоторые спектральныехарактеристики803.5.3. Алкилирование пирроло[3,4-c]пиридазинов8634. Экспериментальная часть914.1. Синтез исходных соединений924.1.1. Синтеза имидазолиевых и пиридиниевых солей 3 и 4924.1.2. Синтез эфиров 3-арил-3-оксопропановой кислоты 5944.1.3.

Общая методика синтеза 3-арилизоксазол-5-онов 6954.1.4. Общая методика синтеза 5-метоксиизоксазолов 7964.1.5. Синтез изоксазола 7с из 5-хлоризоксазола994.1.6. Синтез 3-арил-2H-азирин-2-карбоксилата 8с994.2. Синтез целевых соединений1004.2.1. Синтез производных пирролов 9-14 взаимодействием изоксазолов7 с 1,3-дикарбонильными соединениями 11004.2.2. Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)имидазолий бромидов17 из изоксазолов 7 и имидазолиевых солей 31164.2.3.

Дебензилирование 1-бензил-3-(пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ийбромидов 171244.2.4. Синтез илидов 19ил)имидазолий бромидов 17(5-(метоксикарбонил)пиррол-3-1264.2.5. Синтез 4-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2карбоксилатов 21 из илидов 191314.2.6. Синтез бетаинов 231354.2.7.Синтез(5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевыхбромидов 27 из изоксазолов 7 и пиридиниевых солей 41364.2.8.Синтез(5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевыхбромидов 29 из пиридиниевых солей 4 и 2H-азирина 8с1414.2.9. Однореакторный синтез 4-аминопирролов 281434.2.10.

Синтез 4-аминопирролов 28, 31 из N-пирролилпиридиниевыхсолей 27, 301524.2.11. Синтез 4-аминопирролов 39 из азиринов 15 и пиридиниевыхсолей 4154из44.2.12. Синтез илидов 29 из пирролилпиридиниевых солей 271554.2.13. Синтез N-замещённой пирролилпиридиниевой соли 30 из илидa29a1574.2.14. Синтез метил 4-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол-2-кабоксилатов 32восстановлением пирролпиридиниевых илидов 291574.2.15. Синтез диазопирролов 35, 40 из 4-аминопирролов 28, 391594.2.16. Циклизации 3-диазопирролов в пирролопиридазины 41 и 36a1644.2.17.

Синтез 5-метил производных пирролоциннолинов1695. Результаты и выводы1716. Список литературы1737. Приложение19351. ВВЕДЕНИЕАктуальность темы.Структурныйфрагментпирролаприсутствуеткаквважнейшихприродныхмолекулярных системах (хлорофилл, гемоглобин, гормоны, красители, феромоны,антибиотики и др.), так и в синтетических лекарственных средствах, флуорофорах,оптоэлектронных и других прогрессивных материалах. Так, например, аторвастатин,полностью замещенный пиррол, снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазмекрови и является одним из наиболее продаваемых лекарств в мире.

Развитие технологийвразличныхобластяхдеятельностичеловекатребуетполученияновыхгетероциклических соединений, обладающих необходимыми свойствами для созданияновыхматериалов,лекарственныхсредств,химическихсенсоров,реализацииэффективных процессов преобразования солнечной энергии и т.д. В рамках этой общейпроблемы получение производных пиррола занимает важное место и постоянно требуетразработки эффективных методов их синтеза из доступного сырья на основе новыхподходов уменьшающих число стадий и не требующих выделения промежуточныхсоединений. Один из перспективных подходов к синтезу производных пиррола основанна реакциях расширения цикла напряженных 2H-азиринов при взаимодействии снуклеофильнымиреагентами.Кограничениямэтогометодаможноотнестинеобходимость работы с высоко реакционноспособными азиринами, которые частонестабильны, плохо хранятся, и распространенные методы синтеза которых включаютиспользование азидов.

Поэтому разработка синтетических подходов, основанных наиспользованииизоксазоловвкачестведоступныхстабильныхсинтетическихэквивалентов 2H-азиринов является актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключалась в разработке новых методов полученияпроизводных пирролкарбоновых кислот реакциями изоксазолов, как синтетическихэквивалентов 2H-азиринов, с карбонильными соединениями. Достижение поставленнойцели включало решение следующих основных задач: (а) поиск систем катализаторов,позволяющих осуществлять реакции в домино режиме в условиях эстафетного катализа;(б) изучение селективности реакций и границ их применения; (в) поиск путеймодификациипервичныхпродуктовреакцийизоксазоловскарбонильнымисоединениями для расширения возможностей применяемого подхода в синтезепроизводных пиррола.6Научная новизна и практическая значимость исследования.- Разработан эффективный метод получения производных 4-ацилпиррол-2-карбоновойкислоты, 4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновой кислоты и пиррол-2,4дикарбоновой кислоты домино реакцией 5-алкокси или 5-аминоизоксазолов с1,3-дикарбонильными соединениями в условиях эстафетного Fe(II)/Ni(II) катализа.Подход является особенно эффективным при использовании в качестве исходныхматериалов симметричных 1,3-дикетонов.

Сложные эфиры и амиды ацилуксуснойкислотывзаимодействуютрегиоселективно,даваяпроизводныепиррол-2,4-дикарбоновой кислоты в качестве основных продуктов.- Разработан простой подход к синтезу метил 4-имидазолилпиррол-2-карбоксилатов излегкодоступных соединений, 5-метоксиизоксазолов и фенацилимидазолиевых солей вусловияхгибридноготрансформируютсявFe(II)/Et3Nэстафетногокатализа.Продуктылегко3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-иды,которые, в свою очередь, могут быть гидролизованы в основных условиях в бетаины,4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2-карбоксилаты.Показаносуществованиепирролидов в таутомерном равновесии с карбеновой формой, которая была перехваченареакцией с серой, ведущей к соответствующим имидазолтионам, метил 4-(2-тиоксо-2,3дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилатам.- Разработан метод синтеза метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов с помощьюкаскадной реакции 5-метоксиизоксазолов и пиридиниевых илидов в условияхэстафетного катализа при использовании бинарной каталитической системы FeCl2/Et3N,ведущейк1-(5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевымсолямспоследующим гидразинолизом пиридинового цикла по Цинке в однореакторномрежиме.

Подход позволяет вводить заместители к пиррольному атому азота путемалкилирования пирролилпиридиниевых илидов, получаемых из соответствующих солей.Каталитическоевосстановлениеилидовдаетсвысокимивыходамиметил4-пиперидинопиррол-2-карбоксилаты.- Разработан метод синтеза бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил2H-пирроло[3,4-с]пиридазин-5-карбоксилатов, включая представителей двух новыхгетероциклических систем, трансформацией метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов вдиазосоединения с последующим внутримолекулярным азосочетанием в кислой среде.Установлено, что азосочетание является полностью региоселективной кинетически7контролируемой реакцией.

Алкилирование 2H-пирроло[3,4-с]циннолинов протекаетселективно по атому азота в 5-положении, происходящая при этом трансформация в5H-пирроло[3,4-с]циннолиновую систему приводит к сильному батохромному сдвигудлинноволновой полосы в спектре поглощения.Публикации и апробация работы.По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК:˗Galenko, E.E. Domino transformation of isoxazoles to 2,4-dicarbonylpyrroles underFe/Ni relay catalysis / E.E. Galenko, A.V. Galenko, A.F.

Khlebnikov, M.S. Novikov //RSC Advances. – 2015. – Vol. 5. – P. 18172-18176;˗Galenko, E.E. Fe(II)/Et3N-Relay-catalysed domino reaction of isoxazoles withimidazolium salts in the synthesis of methyl 4-imidazolylpyrrole-2-carboxylates, itsylide and betaine derivatives / E.E. Galenko, O.A. Tomashenko, A.F.