Диссертация (Совершенствование двухстадийной методики хромато-масс-спектрометрического определения свободных и этерифицированных жирных кислот в биологических образцах), страница 5

Жирнокислотные индексы активности ферментов используются для оценки активности этих ферментов и как самостоятельный диагностический маркер, например активность SCD и соотношение ω-6/ω-3 полиненасыщенныхЖК в крови связывают с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентностью и пр. [38].20Рисунок 7 – Схема образования арахидоновой и докозагексаеновой кислот изнезаменимых ЖКНедавно было показано, что ω-6 ЖК обладают защитным действием против болезней сердца. В дополнение к снижению ЛПНП, ω-6 также снижают кровяное давление [39].Авторы [40] предполагают, что высокие соотношения ω-6/ω-3 свидетельствуют о высокомриске возникновения онкологических заболеваний. Возможные механизмы кардиопротекторных эффектов ω-3 ЖК заключаются в понижении уровней триглицеридов, ослабленииаритмий, снижении кровяного давления, предотвращении агрегации кровяных телец [41] ипр.

В моделях с использованием лабораторных животных диета, богатая омега-3 кислотами,уменьшала количество липопротеинов низкой плотности [42] в сравнении с диетами, богатыми насыщенными ЖК, которые увеличивали их содержание [43].1.2.3 Исследование профилей жирных кислот в медицине и токсикологииНарушение метаболизма ЖК может являться как следствием, так и причиной различных заболеваний. Липопротеины (комплексы липидов и белков) плазмы крови играютключевую роль в транспорте жиров и холестерина в организме, они регулируют синтез липидов и липолитические пути. Изменение метаболизма липопротеинов может приводить ксерьёзным проблемам в организме. Повышенные уровни определённых липидов и липо-21протеинов плазмы связаны с увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [44].

Использование ЖК в качестве биомаркеров различных заболеваний осложняется множественностью причин изменения жирно-кислотного состава крови. Однако характерные изменения концентраций ряда ЖК в совокупности с другими биологическимимолекулами, например, эйкозаноидами, потенциально могут являться биомаркерами и служить инструментом для ранней диагностики различных заболеваний [45].Онкологические заболеванияСуществуют исследования, связывающие некоторые онкологические заболевания ианомальные профили ЖК плазмы крови [46]. Быстропрогрессирующим раковым клеткамтребуется питание липидами для построения мембран и протеиновых модификаций.

Медленно прогрессирующим раковым клеткам тоже необходимо увеличенное количество липидов для активации сигнальных путей и развития устойчивости к апоптозу [47,48]Независимо от онкогенеза, многие разновидности рака обладают общим механизмом, характеризующимся иммуносупрессией и активацией провоспалительных сигнальных клеток. На основе этого факта строятся предположения о возможном использованииω-3 ПНЖК (эйкозапентаеновой и/или докозагексаеновой кислоты), действие которыхнаправлено на ингибирование воспалений, в онкологии; они могут быть полезны в качествеонкомаркеров [49,50,51]. Повышенная экспрессия генов, вовлеченных в липогенез, является общим фактором для многих видов рака, так некоторые раковые клетки синтезируютЖК, вместо того чтобы использовать ЖК поступающие с питанием [52]. Поэтому в настоящее время активно проводятся исследования по выявлению закономерностей между нарушениями метаболизма ЖК и возникновение онкологических заболеваний.В работе [53] был изучен профиль ЖК крови больных множественной миеломой.

Висследовании были отмечены значительные различия профилей ЖК по сравнению с контрольной группой. У больных наблюдались повышенные уровни насыщенных ЖК иω-6 полиненасыщенных. Общее количество ω-3 полиненасыщенных ЖК было значительнопонижено у больных множественной миеломой. В плазме крови больных были выявленыповышенные уровни транс-ЖК по сравнению с контрольной группой, а также наблюдалосьзначительное понижение отношения ω-3/ω-6 ЖК. Было высказано предположение, о том,что такое повышение могло быть следствием увеличения синтеза этих ЖК из-за повышенной экспрессии десатуразы и элонгазы.

Кроме того, кластерный анализ показал различия враспределении ЖК в плазме у больных множественной миеломой. Так как единственныйпуть поступления незаменимых ПНЖК в организм является питание, следовательно, питание в сочетании с другими факторами, например, иммунологическими расстройствами, играет большую роль в развитии болезней.

Совокупность этих факторов потенциально влияет22на метаболизм опухолевых клеток, функцию липидов как сигнальных молекул, или на процессы воспаления [53].Высокое содержание липидов в пище и нарушение метаболизма эндогенных ЖК могут способствовать воспалениям с высоким канцерогенным риском, а нарушения метаболизма арахидоновой кислоты является причиной развития воспалительных реакций.Концентрации СЖК в крови больных и развитие рака груди связаны, что показано вработе [54].

Также известны работы по исследованию связи между жирнокислотным составом эритроцитов и опасностью возникновения рака простаты [55,56]: определение концентраций индивидуальных ЖК, а также традиционных групп ЖК показал обратно-пропорциональную зависимость между общим содержанием мононенасыщенных ЖК и риском развития рака. Выявлены корреляционные зависимости, между так называемым, западным образом жизни, характеризующимся высококалорийной едой, богатой насыщенными жирами, белками животного происхождения и рафинированными углеводами, и высокой заболеваемостью раком простаты.

У таких больных, помимо всего, были выявлены нарушения метаболизма ЖК [57].В онкологии известны некоторые общие тенденции изменений липидных профилейплазмы крови у больных, однако ряд противоречий пока не позволяет напрямую использовать данные о жирно-кислотном составе крови и тенденций их изменений для диагностики.По всей вероятности, эти противоречия связаны с тем, что различные типы раковых заболеваний обладают неодинаковыми механизмами получения и использования липидовкрови [46].Заболевания сердечно-сосудистой системыПовышенные уровни определённых липидов и липопротеинов плазмы являютсямаркерами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [44].

ЖК и эйкозаноиды являются важными компонентами липидов сигнальных молекул, вовлеченных в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний [58].Многофакторный анализ профилей ЖК [58] показал, что уровни шести ЖК и пятиэйкозаноидов в плазме больных ишемической болезнью достоверно отличались от таковыху здоровых людей. Было отмечено значительное уменьшение концентрации эйкозапентаеновой кислоты (C20:5n3) и докозагексаеновой (С22:6n3) кислоты, а также пониженныеуровни лауриновой (С12:0), миристиновой (С14:0) и миристолеиновой кислот (С14:1) вплазме больных.

Кроме того, уровень транс-ЖК, в основном элаидиновой кислоты(С18:1n9t, одна из самых распространённых в организме транс-ЖК), оказался значительновыше у всех пациентов, такое повышение концентраций транс-ЖК в крови здоровых людей23в некоторых исследованиях связывают с риском возникновения различных хронических заболеваний [59]. Таким образом, для того чтобы раскрыть их биологическую значимость взаболеваниях сердечно-сосудистой системы, необходимо дополнительное изучение роли имеханизмов метаболизма ЖК.Синдром внезапной сердечной смерти, по некоторым оценкам, составляет около50% от смертностей всех сердечных заболеваний в США [60].

Одним из биомаркеров заболеваний такого рода является уровень СЖК в крови. Исследование показало значительноеповышение СЖК в плазме крови людей в случаях острых сердечных приступов. Повышение уровней СЖК в крови при этом наблюдалось и у мужчин и у женщин [61].Результаты определения ЖК в фосфолипидах показали, что пониженное содержаниеn-3-ПНЖК может быть связано не только с ишемическими, но также геморрагическими повреждениями головного мозга. Были исследованы образцы плазмы крови у больных, перенесших данные заболевания, и выявлено, что у них суммарная концентрация n-3-ПНЖК, атакже содержание отдельных кислот (докозагексаеновой и эйкозапентаеновой) ниже, чем уздоровых людей.

Механизмы, лежащие в основе ишемических болезней, не изучены доконца и определение жирно-кислотного состава крови может дать ответы на эти вопросы[62].Сахарный диабетОдно из важных направлений изучения жирно-кислотного состава крови связано сисследованием диабета [63]. Сахарный диабет является наиболее распространённым заболеванием, вызванным нарушением обмена веществ. В настоящее время диабет является серьёзной проблемой здравоохранения из-за его высокой распространённости. Основныефакторы при диабете это гипергликемия, дислипидемия и артериальная гипертензия, что, всвою очередь повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [64].В исследовании [64] описаны факторы как генетической предрасположенности к заболеванию, так и влияние питания.

Отмечено, что при потреблении большого количестванасыщенных жиров возникает риск заболевания даже при отсутствии генетической склонности.Инсулинорезистентность и нарушение обмена липидов - характерные черты диабета2 типа и диабетической нефропатии (ДН) [65]. Дисфункция органов вследствие избыткаСЖК в крови получила название «липотоксичность» [66]. Дефицит инсулина и повышенный уровень СЖК тесно взаимосвязаны [67]. С одной стороны, дефицит инсулина ведет кповышению липолиза, снижению синтеза липидов и повышению уровня СЖК. С другой,высокий уровень СЖК усиливает тяжесть диабета в результате снижения секреции инсулина [68,3,7].

Кроме того, высокий уровень СЖК может стать причиной воспалительного24процесса и апоптоза β-клеток, этот феномен получил название "липоапоптоз" [69]. Динамика уровня ЖК отражает развитие заболевания; постепенный переход от диабета к разнымстадиям ДН сопровождается повышением или понижением уровня СЖК и ЭЖК в крови,причем эти флуктуации являются иллюстрацией механизма самовосстановления клеток иорганов [66,70], а изменения СЖК являются следствием метаболической саморегуляцииЭЖК [71]. Так, для начальной стадии диабета характерно повышение уровня СЖК и снижение уровня ЭЖК. По мере прогрессирования диабета вплоть до стадии ДН3, уровеньСЖК остается неизменно повышенным, тогда как уровень ЭЖК растет, предотвращая ростСЖК; кроме того, избыток СЖК поступает в нежировые ткани.