Диссертация (Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе), страница 3

Однако вопрос о генетических факторах риска развитияатеросклероза для конкретных популяций остается не до конца изученным.Интерес представляет изучение риска развития атеросклероза среди моно- идизиготных близнецов. Так в исследовании, проведенном в Швеции, былопоказано, что уровень конкордантности по ИБС среди монозиготных близнецовнамного выше, чем среди дизиготных (75 и 30 %, соответственно) (Marenberg et al.,1994). Относительный риск смерти от ИБС у мужчин, по данным тех же авторов,составляет 8.1 для монозиготных и 3.8 для дизиготных близнецов, а у женщин –15.0 и 5.6, соответственно.

Кроме того, работы, посвященные исследованию семейс ССЗ, показали наличие таких моногенных форм заболеваний, как семейнаягиперхолестеринемия, семейная форма лиганд-поврежденных аполипопротеиновB (апо В) 100, ситостеролемия, аутосомно-рецессивная гиперхолестеринемия,возникающие из-за мутации в генах, кодирующих рецепторы липопротеиновнизкой плотности (ЛПНП), АТФ-связывающих кассетных транспортеров G5 и G8)(Nabel et al., 2003).Установлено, что вне зависимости от национальности, социальноэтнических условий и пола в развитии атеросклероза нарушения липидного обменазанимают первое место среди всех факторов риска.

Дислипидемия являетсяпризнанным, доказанным в крупных эпидемиологических исследованиях, в томчисле Фремингемском, фактором риска развития атеросклероза (Wilson et al.,1987).1.1.2 Роль липопротеиновКак уже было сказано выше, липопротеины играют ключевую роль ватерогенезе. Нарушения липидного обмена, проявляющиеся при различныхдислипопротеинемиях, влияет на патогенез заболеваний, ассоциированных с16атеросклерозом. Формирование обогащенных липидами пенистых клеток являетсяодним из инициирующих моментов патогенеза атеросклероза.1.1.2.1 Липопротеины низкой плотностиАтерогенными свойствами обладают ЛПНП и липопротеины очень низкойплотности (ЛПОНП). ЛПНП образуются из ЛПОНП в процессе липолиза. ЛПНПотносятся к классу липопротеинов с плотностью в интервале 1.019-1.063 г/мл иразмером частиц 20-25нм (Badimon et al., 2009).

Частицы ЛПНП состоят изгидрофобного ядра, содержащего триглицериды и эфиры холестерина игидрофильной оболочки из фосфолипидов и свободного холестерина. В качествебелковой компоненты ЛПНП содержит молекулу белка апо B100, которая являетсялигандом для мембранных рецепторов (Levitan et al., 2010).

Из общего количестваапо В100 (примерно 1 г/л плазмы) подавляющая часть его (около 96%) находится всоставе ЛПНП и только около 4% относится к ЛПОНП (Орехов, 2013).ЛПНП играют важную роль в процессе нормального клеточногофункционирования, но в высоких концентрациях и, в особенности после окисленияиликарбонилирования(Yangetal.,2012),способствуютобразованиюатеросклеротических бляшек. За последние несколько десятилетий было доказано,что окисленные формы ЛПНП является более важным фактором в возникновениии прогрессии атеросклероза, чем неизмененные формы ЛПНП (Yang et al., 2012).Изначально ЛПНП накапливаются в интиме преимущественно за счет связыванияс компонентами межклеточного вещества — протеогликанами.

В интимелипопротеины, связанные с протеогликанами, могут вступать в химическиереакции.Основнуюрольиграют:окислениеинеферментативноегликозилирование, что приводит к образованию смеси окисленных ЛПНП, причемокисляются как липиды, так и белковый компонент.

После окисления ЛПНПстановятся более токсичными и играют основную роль в развитии и прогрессииатеросклероза (Mitra et al., 2011). Продуктами окисления липидов являютсягидроперекиси,лизофосфолипиды,оксистериныиальдегиды.Окислениеаполипопротеинов ведет к разрыву пептидных связей и соединению боковых цепей17аминокислот с продуктами расщепления жирных кислот (4-гидроксиноненалем ималоновым диальдегидом). Стойкая гипергликемия при сахарном диабетеспособствуетнеферментативномугликозилированиюаполипопротеиновисобственных белков интимы, что также нарушает их функции и увеличиваетвероятность атерогенеза (Орехов, 2013).Кроме того, окисленные формы ЛПНП могут индуцировать апоптозэндотелиальных клеток (Yang et al., 2012). В настоящее время известно, чтотоксическиеэффекты,индуцированныеокисленнымиформамиЛПНП,присутствуют на всех стадиях атеросклероза от его начала до острого тромбоза(Mitra et al., 2011).

Окисленные ЛПНП также приводят к разрыву фиброзногопокрытия атероматозной бляшки через активирование секреции MMP (Hagemannet al., 2012).Миграцию лейкоцитов, в основном моноцитов и лимфоцитов, в интимуобеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы — молекулы адгезииVCAM-1 и ICAM-1 (из суперсемейства иммуноглобулинов) и Р-селектины.Окисленные ЛПНП также способствуют хемотаксису лейкоцитов. В интимемоноциты дифференцируются в макрофаги, которые, за счет опосредованногорецепторами эндоцитоза липопротеинов, образуют, обогащенные липидами,пенистые клетки. Также при поглощении модифицированных липопротеиновмакрофаги выделяют цитокины и факторы роста, способствующие развитиюатеросклеротической бляшки (Орехов, 2013).1.1.2.2 Липопротеины высокой плотностиЛипопротеины высокой плотности были описаны как класс липопротеинов,обладающий антиатерогенными свойствами, такими как: антиокислительные,антиапоптотические,противовоспалительные,поддержаниефункцийэндотелиальных клеток и обеспечение ОТХ из периферических тканей к печени.Частицы ЛПВП являются ключевыми акцепторами холестерина из нагруженныхлипидами макрофагов и, таким образом, играют важную роль в поддержании18баланса холестерина в артериальной стенке и уменьшении провоспалительногоответа обогащенных холестерином макрофагов (Ono, 2012).

Считается, что именноучастие ЛПВП в ОТХ является одной из важнейших функций, обусловливающихантиатерогенные свойства этого класса липопротеинов.ЛПВП являются самыми мелкими липопротеиновыми частицами сплотностью в интервале 1,063-1,210 г/мл и размером частиц 8-11 нм. В зависимостиот величины плотности ЛПВП подразделяются на 2 подкласса – ЛПВП-2 и ЛПВП3 (Липовецкий, 2000).

На долю ЛПВП приходится 20-30% общего холестеринакрови, но из всех липопротеидов именно эти частицы содержат наибольшееколичествофосфолипидовибелка.ВсоставЛПВПвходятвосемьаполипопротеинов. Среди них основными являются апо AI и апо АII. Содержаниепервого составляет около 67% и второго — около 22% от общего количества белка.Остальная часть приходится на долю минорных аполипопротеинов, среди которыхв первую очередь следует отметить аполипопротеины семейства С (CI, СII и СIII)(Климов, Никульчева, 1999).Также важную роль в ОТХ из макрофагов играют обедненные липидамичастицы, содержащие апо Е, которые продуцируют макрофаги. Последниеисследования показали значительное снижение ОТХ in vivo у мышей дикого типа,к которым добавляли макрофаги линии мышей, дефицитных по апо Е (Zanotti et al.,2011).Клинические и эпидемиологические исследования продемонстрировалиобратную связь между концентрацией холестерина ЛПВП (Х-ЛПВП) в плазмекрови и развитием атеросклероза (Gordon et al., 1989; Miller et al., 1975; Miller et al.,2007).

Увеличение уровня Х-ЛПВП на 1мг/дл (0.026мМ) ассоциировано соснижением риска развития коронарной болезни сердца на 2% у мужчин и на 3% уженщин (Gordon et al., 1989). Однако недавние исследования показали, что болееточным прогнозирующим параметром риска развития атеросклероза является неконцентрация Х-ЛПВП в плазме крови, а уровень транспорта холестерина изпериферических клеток (Brown et al., 2010; Khera et al., 2011).191.1.3 Обратный транспорт холестеринаТранспорт холестерина из клетки является основным процессом уменьшениясодержание холестерина в макрофагах и регресса атеросклеротической бляшки(Meurs et al., 2010).Подобратнымтранспортомхолестерина,(названиепервоначальнопредложено Гломсетом) (Glomset, 1968), в настоящее время понимаетсяфизиологический процесс, посредством которого холестерин из периферическихтканей транспортируется ЛПВП в печень для его дальнейшей экскреции в составежелчи.

Поддержание оптимального уровня холестерина в клетках являетсянеобходимым условиям для их нормального функционирования, а избытокхолестерина вызывает цитотоксический эффект. Основным механизмом защитыклеток от токсичности холестерина является транспорт холестерина навнеклеточные акцепторы.Поскольку большинство периферических клеток и тканей не катаболизируютхолестерин, то процесс удаления его из клеток возможен путем переносасвободного холестерина на внеклеточные акцепторы, такие как ЛПВП. Переносхолестерина на частицы ЛПВП может осуществляться посредством несколькихмеханизмов (Рисунок 1), включая:1.

Транспорт,опосредованныйABCA1,наобедненныепохолестерину аполипопротеины,2. Перенос холестерина на зрелые частицы ЛПВП с помощью белкаABCG1,3. Пассивная диффузия холестерина на зрелые частицы ЛПВП(Rader et al., 2009).20Рисунок 1. Перенос холестерина из клетки на липопротеины высокойплотности (Rader et al., 2009).

Сокращения: апо AI – аполипопротеин АI, ЛПВП –липопротеины высокой плотности, ХС – холестерин, ЭХ – эфиры холестеринаОТХ является комплексным процессом и включает в себя следующие этапы:перенос холестерина из периферических клеток на частицы ЛПВП, далеехолестерин, поступивший на частицы ЛПВП, эстерифицируется под действиемлецитин-холестерин-ацилтрансферазы, на последующих этапах происходиттранспорт эфиров холестерина в печень и поглощение эфиров холестеринагепатоцитами (Oram, 2003).Первым шагом в ОТХ является удаление избыточного холестерина изнагруженных липидами макрофагов, присутствующих в атеросклеротическойбляшке.

Из макрофагов холестерин может быть транспортирован только если оннаходится в свободной форме (Oram, 2003). Нагруженные холестериноммакрофаги (так называемые «пенистые клетки») вызывают атеросклеротическиеповреждения и поэтому транспорт холестерина из макрофагов интимы сосудов21может защищать артерии от дальнейшего развития атеросклероза. Таким образом,усиление ОТХ может быть эффективной терапевтической стратегией уменьшенияриска развития атеросклероза (Rader, 2006).ОТХ из периферических клеток осуществляется преимущественно путемвзаимодействия молекул свободного холестерина посредством транспортераABCA1 с аполипопротеинами (в основном, группы А) или фосфолипидами (Chenet al., 2000; Singaraja et al., 2002).