Диссертация (Многофакторный анализ особенностей течения, диагностики и лечения акне средней и тяжелой степеней тяжести как основа совершенствования качества медицинской помощи), страница 6

Отмечалась тенденция к снижению Т-лимфоцитов, недостаточностьфагоцитоза, дисгаммаглобулинемия, смешанный Th1/Th2 [86]. При IV степенитяжести акне снижался уровень CD4+ и иммунорегуляторного индексаCD4+CD8+, увеличение уровня CD20+ клеток (В-лимфоцитов), CD 16+ [52],комбинированная недостаточность Т- и В- систем иммунитета, Th1 типиммунного ответа с превалированием гиперчувствительности замедленного типа[86].При тяжелых формах вульгарных акне у мужчин отмечалось снижениеиммунорегуляторногоиндекса,дефицитТ-клеточногоигуморальногоиммунитета, с активацией макрофагально-моноцитарного звена и естественныхкиллеров; формирование вторичной иммунной недостаточности смешанноготипа. Снижалась выработка ИФН-α и ИФН-γ в 1,5-2 раза, устанавливалсядисбаланс провоспалительных (IL1р/IL6, ФНОα) и противовоспалительных (ИЛ4)цитокинов, в 2,5-3,5 раза повышалась продукции провоспалительных цитокиновпо сравнению со здоровыми донорами.

Отмечалось снижение соотношения ИФН-30γ / IL4, что указывает на дисбаланс в системе Th-1/ Th-2 с преобладанием Th-2(гуморального) типа иммунного ответа) [65].У женщин изменения характеризовались повышением CD3 +, CD4+, CD8+,NK(CD16+), уровня активированных маркеров (HLADR клеток, CD71+ клеток). Вотличие от мужчин, у женщин преобладала активация иммунной системы,повышениецитотоксическогопотенциала,оксидативнойактивностинейтрофилов, островоспалительного ответа (повышение уровня IgM) [65].Нарушения иммунной системы в клеточном и гуморальном звеньяхиммунитетаобусловленыснижениемнарушениемпропорциисубпопуляцийколичестваТТ-лимфоцитов,лимфоцитов(41%),сопровождающиесяувеличением количества супрессоров/цитотокснческих лимфоцитов (СD8+) нафоне сниженного числа хелперов/индукторов (СD4+), а также снижениемиммунорегуляторного индекса у 73% больных [28].Следует указать, что, поскольку кожа является основным барьерныморганом, несомненная и значительная часть протекающих в ней воспалительныхпроцессов обсуловлена и связана с факторами естественного, врожденногоиммунитета.Вразвитиизаболеванияактивноеучастиепринимаюттакжеиантимикробные пептиды (кателицидин, β-дефензин-2, лактоферрин, лизоцим,РНК-аза, псориазин и α-дефенсин), формирующие «химический щит» кожи ивызывающие иммунный ответ [11,40,186,365].Развитиеантимикробныхинверсныхпептидовакнеобусловленоэпидермальногоуменьшениемпроисхождения,экспрессиитакихкакрибонуклеаза, человеческий β-дефенсин-3 и TLR-4.

Как следствие усиливаетсявоспалительный ответ, усиливается экспрессия провоспалительных цитокинов(например, IL-1, IL-10, IL-17, IL-22, ФНО-α) [173].Особое внимание исследователей на сегодняшний день обращено надефенсины. Это, очевидно, связано с развитием молекулярной биологии иоткрытием новых, дотоле неизвестных свойств этих веществ.31Дефенсины позвоночных животных, состоящие из 18-45 аминокислотныхостатков, представляют собой небольшие катионные пептиды, включая триподсемейства дефенсинов, а именно α-, β- и θ-дефенсины.

Существует шестьчеловеческих α-дефенсиновых пептидов, а именно HNP1-3, HNP4 и HD5-6.HNP1-3 и HD5 имеют лектиноподобное сродство к гликозилированныммолекулам, которые могут связывать углеводы гликолипидов, гликопротеинов ипротеогликанов [297,298,299,412].Исследование уровня дефенсинов различных классов показало их высокуюдиагностическую значимость при ряде патологий [297,298,299,412].Важна роль дефенсинов в местном воспалительном процессе, а именно,регуляции миграционных и пролиферативных свойств клеток.

Показано, что αдефенсинымогутиндуцировать секрециювоспалительныхцитокинов ивоспалительных хемокинов в эпителиальных клетках легких, способствующихместному воспалительному процессу. Кроме того, α-дефенсины могут такжеоблегчать миграцию фибробластов / эпителиальных клеток и увеличиватьпродукцию внеклеточного матрикса [164].Установлена роль дефенсинов в развитии различных дерматозов. Показанасвязь тяжести клинических проявлений с повышением уровня β-дефенсина-2 припсориазе [335], атопическом дерматите [404].Сравнение экспрессии β-дефенсина 1 (hBD1) и β-дефенсина 2 (hBD2) уздоровых людей и больных с акне показало их повышенную экспрессию при акне,что может говорить о участии β-дефенсинов в патогенезе акне [349].В целом следует заключить, что исследование уровня дефенсинов весьмаперспективно в изучении различных заболеваний.

В дерматологии такиеисследования малочисленны, а при акне практически не проводились.Особая роль в патогенезе акне, по мнению многочисленных исследователей,отводится функции TLR. Установлено, что при акне повышается экспрессия TLR2и TLR4 [265267,268,288,311,322]. Установлена прямая корреляционная связьмежду тяжестью акне и концентрацией клеток, экспрессирующих TLR2 [247,312].32Развитие воспалительного процесса связано с активацией Toll-подобныхрецепторов при встрече с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами(РАМР) микроорганизмов, в частности P.acne. Являясь важным компонентомсистемы врожденного иммунитета, TLR рецепторы подавляют активностьвозбудителя. P.acne неуязвимы для нейтрофилов и моноцитов, потому системаврожденного иммунитета, важным компонентом которых является Toll-подобныерецепторы, подавляет агрессию возбудителя.

Мутации в генах Toll-подобныхрецепторов приводят к нарушению опосредованных этими рецепторами реакциях,нарушению регуляции процессов воспаления, активации инфекции и повышеннойвосприимчивости к ней.P.acne приводят к повышенной выработке провоспалительных цитокинов,миграции моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в окружающую сальную железуткани. Ослабление функций TLR-2 приводит к персистенции возбудителя, чтоведет к выработке еще большего количества цитокинов и хронизации воспаления.Возникает порочный круг [38,134,205].Многочисленныеисследованияпозволилирасшифроватьосновныемеханизмы, способствующие активации P.аcnes при воспалении.

Они повышаютсекрецию IGF-1R, IGF-1, IL-1, IL-8, IL-1β, IL-12 индуцируют TLS, интегрина ифилагрина [155,210,224,261,277,312,408].P.acnes вызывают воспалительные цитокиновые реакции путем активацииTLR-4 и TLR-2, индукции IL-12p40, IL-12, IL-6, IL-8, IL-1 α, IL-1β, IL23p19, TGFβ, TNF-α [231,265,274,275,286,341,369]Показано, что высокая экспрессия TLR-2 и TLR-4 в коже и периферическойкрови пациентов с акне способствуют увеличеснию синтеза воспалительныхмедиатров IL-1, IL-1β, IL-8 и TNF-α через MyD88-зависимый путь и MyD88сигнальный путь [353,370].Таким образом, при акне установлена повышенная экспрессия TLS, аименно, TLR-2 и TLR-4, которая инициировала или сопровождалась активациейреакцийадаптивногоиммунитета,провоспалительных цитокинов.запускомпродукциивосновном33Среди ряда TLR особое место занимает TLR9.

Это член семейства TLR,который играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активацииврожденногоиммунитета[268].касающихсяпрактическогоПрименительнозначенияTLR9кдерматологиинемного.Показанаработ,прямаякорреляционная связь между экспрессией TLR9 и степенью фиброза кожи убольныхсистемнойсклеродермией[240].АктивацияTLR9ингибируетрепликацию вирусов человеческой папилломы в культуре кератиноцитов [343].В доступной литературе встречаются единичные работы, касающиесяизучения TLR9 при акне. Согласно исследованию Tchaptchet S. с соавт.

(2012)уменьшение колонизации P. acnes происходит только при повышенномсодержании TLR9 [396]. По данным Qiang-Dong, X. с соавт. (2017) экспрессиябелка TLR9 в коже больных акне существенно не отличается от экспрессии вконтрольной группе [353].1.7. Основные патогенетические механизмы формированиягиперкератоза и гиперсекреции сальных железВ формировании фолликулярного гиперкератоза и гиперпродукции кожногосала большая роль отводится андрогенной стимуляции и нарушению липогенеза.По данным Shaheen B. Gonzalez M. (2013 г.) андрогены стимулируютпролиферацию кератиноцитов через выработку IGF -1.

Известно, что повышениеIGF-1 в сыворотке крови имеют прямую корреляцию с количеством комедонов[371].Кроме того, IGF-1 увеличивает экспрессию белка-связывающего элементастерола-1(SREBP-1),факторатранскрипции,которыйрегулируетмногочисленные гены, участвующие в биосинтезе липидов. Экспрессия SREBP-1в свою очередь, стимулирует липогенез в себоцитах. Повышение IGF-1способствуеттакжеповышению5α-дигидротестостеронавкрови.Дигидротестостерон в свою очередь способствует активации SREBP-1 илипогенеза через сигнальный путь PI3k/Akt [365,378].34При акне снижение в кожном сале содержания линолевой кислотыспособствует развитю фолликулярного гиперкератоза [371].Увеличение выработки кожного сала себоцитами регулируется также идругими факторами: лигандами рецепторов, экспрессирующихся в себоцитах,андрогенами, эстрогенами, лигандами PPAR, NP, LXR, гистамином, ретиноидами,витамином D, лиганд-рецепторными комплексами, активирующими пути,включающиеклеточнуюпролиферацию,дифференцировку,липогенез,метаболизм гормонов и выделение цитокинов и хемокинов [309].Гиперпродукциякожногосалапостепенноприводиткразвитиюкомпенсаторного гиперкератоза в устье волосяных фолликулов, куда открываетсяпроток сальной железы.Закупорка протока сальной железы приводит к созданию анаэробныхусловий – благоприятной среды для размножения Propionibacterium аcnes (5295,3%), Staphiloccocus epidermidis (74,1-95%), Staphyloccocus aureus (9,5-20%),коринобактерий (5,9%), пептострептококков (4,7%), зеленеющего стрептококка(3,5%),неферментирующихграмотрицательныхпалочек(2,4%),дрожжеподобных грибов (10,6-28,8%), палочковидных форм из семействаEnterobacteriaceae - 9,8%, Pseudomonadaceae - 1,0%.

Гемолитические стрептококки(72%) и золотистый стафилококк (20%) являются причиной упорно протекающихи торпидных к проводимому лечению акне. Также в микробиоте кожиобнаруживают Malassеzia, Demodex folliculorum, C. albicans [11,21,28,105,154]В исследованиях Султановой И.Х с соавт. (2015 г.) у больных акневыявлено 37 штаммов микроогранизмов, относящиеся к роду Staphylococcus, изкоторых 80% приходится на S.aureus, S.xylosus и S.warneri, 60% на S.hominis[139].По данным Русак Ю.Э. с соавт. (2016 г.) при папуло-пустулезной формеакне 66,6% микрофлоры составляли Staphylococcus, при индуративных формах в42,1% Micrococcus, при абсцедирующих и конглобатных акне ассоциация аэробовс анаэробами встречаются в 31,8-44,4% случаев [118].35Таким образом, ассоциации микроорганизмов способствуют поддержаниювоспаления, развитию хронического процесса и изменяют ход иммунологическихреакций при акне.1.8.