Диссертация (Многофакторный анализ особенностей течения, диагностики и лечения акне средней и тяжелой степеней тяжести как основа совершенствования качества медицинской помощи), страница 4

Выявлены лишь полиморфизмы генов, регулирующих врожденнуюиммуннуюсистемукожи[174,237,255,337,376,385,390,411].иметаболизмстероидныхгормонов19Очевидно, что в развитии акне принимают участие множество генов. Однииз них ответственны за развитие гиперандрогении и/или патологической реакциина нормальное содержание андрогенов.

Получены данные, что к развитиютяжелых акне приводит мутация гена CYP17-34C, кодирующего цитохромP450c17a, который является одним из ключевых ферментов в биосинтезеандрогенов [371].Полиморфизм гена IGF-1, состоящего из вариабельных повторов цитозина иаденозина влияют на эксперссию IGF-1и на тяжесть течения дерматоза [356].Генетически детерминировано повышение мужских половых гормонов, чтоприводит к гипертрофии сальных желез, изменению типа секреции и повышениюфункциональнойактивностисальныхжелез.Известно,чтогенетическиобусловлены тип кожи, особенности иммунитета, метаболизма андрогенов иповышение чувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону и егоактивным метаболитам, реализующаяся по аутосомно-доминантному типу.

Умонозиготных близнецов скорость секреции себиума одинакова, тогда какстепень тяжести акне может быть различна. У гетерозиготных близнецовразличается и то и другое. С семейной гиперандрогенией связаны случаинеонатальногоакне,описанныевлитературе.Предполагается,чтопредрасположенность к акне зависит не от одного, а от множества генов, средикоторых, возможно, имеет значение ген стероид-21-гидроксилаза, полиморфизмгенов TNF (TNFA-308 G/A), CYP17-34T/C, влияющий на продукцию андрогенов внадпочечниках, и гены, кодирующие ферменты метаболизма жирных кислот[174,175,203,253,340].По данным Бутаревой М.М. с соавт. (2011 г.), Paraskevaidis A с соавт., (1998г.). Ando I с соавт.

(1998 г.) и др. доказана роль гена человеческого цитохромаР4501А1 (CYP1A1), цитохрома Р450с17а (CYP17), гена стероид 21-гидроксилазы(CYP21), гена муцина эпителия (MUC1), гена рецептора к андрогенам в развитииакне [27,162,276,346,397].Полиморфизм гена CYT17-34T в форме гомозиготы был обнаружен упациентов мужского пола с тяжелыми акне [253].20При изучении полиморфизма гена IL-4 было обнаружено, что генотип IL-4(-590 T / C) при акне выше по сравнению с контрольной группой.

Частота IL-4R(Q551R A/G) гомозиготного мутантного полиморфизма GG при акне выше(42,7%:8%), тогда как генотипа AA гена дикого типа ниже, чем в контроле(55,2%:63,2%) [159].Доказана роль гена андрогенового рецептора (androgen receptor - AR) вреализации генетической предрасположенности к возникновению акне.

Генандрогенового рецептора, расположенного на хромосоме Х в положении Хq 11—Q12, содержит два полиморфных участка CAG и GGN-повторов. Y Pang с соавт.(2008 г.) выявили, корреляцию между количеством CAG-повторов и развитиемакне. Чем меньше CAG-повторов содержит ген андрогенового рецептора, темвыше вероятность развития акне. При изучении GGN-повторов такой корреляциине обнаружено [344,346,416].Известно, что мутации гена AR могут приводить к образованию таких формрецептора, которые активируются неактивными в норме предшественникамиандрогенов, эстрадиолом, прогестероном, кортизолом, антиандрогенами [393].Существуют также мутации гена AR, приводящих как к полной утратеандрогенчувствительности, так и увеличивающих чувствительность к андрогенам.В этом случае повышенная активность андрогенной системы существует принеизмененном уровне тестостерона в крови (относительная гиперандрогения).Причиной относительной гиперандрогении может быть так же повышеннаяпродукция каких-либо белков-коактиваторов или снижение продукции белковкорепрессоров AR [316,317,318].Недавние исследования показали связь тяжелых акне с полиморфизмомлокусов генов 11q13 1, 5q11 2, 11q11 2 (для гена, связывающего повреждениеДНК связывающего белка), 1q14 2, 1q24 2 (для гена селектина L) и 8q24.

Этилокусы генов участвуют в метаболизме андрогенов, воспалительных процессах,формировании рубцов и связаны с сигнальным путем TGF-β. Повышеннаяэкспрессия TGF-β приводит к образованию гипертрофических и келоидныхрубцов [160,254,328,424,429].21TNF-α кодируется геном, который демонстрирует высокий уровеньгенетических полиморфизмов. Известно, что однонуклеарные полиморфизмы(SNP) гена TNF-α связаны с повышенным риском развития хроническихвоспалительных заболеваний, в том числе и акне. Обнаружена прямаякорреляционная связь между выраженностью воспалительных элементов ичастотой полиморфизма TNFA -308G_A [175,280,380,389].Yaykasli KO с соавт.

(2013 г.) продемонстрировали связь полиморфизмагенов ММР2 (-1306 С/Т) и TIMP2 (-418 G/C) с патогенезом акне. Генотип TIMP2(-418 СC) является фактором риска возникновения акне, нарушая баланс междуММР и TIMP, что также способствует формированию атрофических игипертрофических рубцов на месте разрешения акне-элементов. Активацию ММРтакжевызываютпровоспалительныецитокиныIL-1α,IL-8,TNF-α.[321,388,394,417].Одно из наиболее полных исследований экспрессии генов при акнепроведено Trivedi NR с соавт. (2006 г.) и подтверждено участие 211 генов,включая ММР-1, ММР-3 в патогенезе акне [403].Papakonstantinou E с соавт.

(2005 г.) сообщили об усилении экспрессиимРНК ММР-1 в коже пациентов с угревой болезнью. Kang S с соавт. (2005 г.)сообщили, что уровни мРНК ММР-1, ММР-3, ММР-9 были значительноувеличены по сравнению с контрольной группой. Другое исследование,проведенное Choi JY с соавт. (2008 г.) сообщили, что P.acne стимулируютэкспрессию pro-MMP-2 через TNF-α в фибробластах кожи.

Как уже было сказано,провоспалительныецитокинымогутусилитьэкспрессиюММР,однакоповышенная экспрессия ММР при акне зависима от TLR2. Jalian HR с соавт. (2008г.) обнаружили, что экспрессия ММР9 была TLR2 зависимой, тогда как ММР1 TLR2 независимой [194,262,266,345,363].Исследования Koreck A. с соавт. (2006 г.) мутаций генома TLR-2 (C2179T впоследовательности NM_003264.2 и rs5743708, вызывающие аминокислотныеизменения Arg677Trp и Arg753Gln соответственно), а также два полиморфизмагена TLR-4 (rs4986790 и rs4986791, вызывающие изменения аминокислот22Asp299Gly и Thr399Ile, соответственно) у пациентов народов Кавказа показалоследующие результаты: статистических различий в распространенности двухполиморфизмов гена TLR-4 между группами контроля и акне не было, а мутациигена TLR-2 в данной популяции обнаружены не были [283].

Аналогичныеисследования, проведенные в других этнических группах, показали совершеннодругие результаты [188,189,229,233,366,409].Существует зависимость между полиморфизмом генов TLR-2 и TLR-4 стяжестью течения акне. При средней тяжести встречались гомозиготныегенотипы СС гена TLR-4 (C399T), тогда как гетерозиготные СТ и гомозиготныеТТ генотипы встречались у пациентов с тяжелым течением акне. При этом ТТассоциировалось с самыми тяжелыми формами течения дерматоза, такими какфульминантные и конглобатные акне. У пациентов с конглобатными акнегенотипы СС и ТТ встречались сразу по нескольким генам (IL-8 (С781Т), IL-1β(C3953T), IL-8 (С781Т)), что указывает на более тяжелое течение акне [109,110].Аллель 196R TNFR2 M196R, аллель 753Gin TLR2 Arg753Gin участвуют ввыработке провоспалительных цитокинов при акне [400].Исследования уровней экспрессии TLR-2, TLR-4, hBD-1 и кателицидинабиоптатов кожи при акне продемонстрировал повышение экспрессии TLR-2,TLR-4 и hBD-1 в эпидермисе, дерме, придатках кожи и области воспаления посравнению с контрольной группой для всех видов поражений, включая папулы,узлы и комедоны и пустулы [341].1.4.

Участие гормонов в патогенезе акнеПовышенная андрогенная активность приводит к гипертрофии сальныхжелез, гиперпродукции кожного сала и изменению его липидного состава, когданарушается баланс полярных и нейтральных жирных кислот. Снижается уровеньлинолевой кислоты, увеличивается уровень сквалена и сфингозина, отношениенасыщенных/мононенасыщенных жирных кислот.

В свою очередь увеличениекачества и качества кожного сала может влиять на состав микрофлоры кожи в томчисле и на P. acnes, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов [224].23На секрецию кожного сала также влияют тестостерон тестикулярного илиовариального происхождения, дегидроэпиандростерон и ∆4-андростендион,синтезируемые в надпочечниках. Продукция андрогенов в надпочечникахвозрастает при нарушении биосинтеза глюкокортикоидов при недостаточностиодной из гидроксилаз (андрогенитальный синдром) [93].Доказано, что ДГТ участвует не только в производстве кожного сала, но и впроизводстве провоспалительных цитокинов: IL-6, TNF-α, IGF- α [295].Глобулины печени обладают способностью связывать половые гормоны,поэтому снижение уровня глобулинов может быть причиной повышения уровнятестостерона [420].

Сальные железы обладают повышенной чувствительностью ктестостерону, которая обусловлена присутствием в клетках сальной железыферментов:17β-ГСТ,3β-ГСТи5α-редуктазы.Первыедваферментаметаболизируют дегидроэпиандростерон и ∆4-андростендион в тестостерон.Свободный тестостерон переходит в ДГТ, являющийся стимулятором синтезакожного сала, под действием 5α-редуктазы. Установлено, что у больных акне в 230 раз повышен биосинтез ДГТ в сальной железе, чем у здоровых людей.

Такжеотмечается повышение активности 17β-ГСТ и 5α-редуктазы [226,420].По данным Thiboutot D. с соавт., (2003 г.) у пациентов женского пола сюношескими акне в плазме крови повышена концентрация ДЭА-S и степень егоповышения коррелирует с тяжестью заболевания [398].ДЭА-S – один из гормонов, обладающий слабовыраженной андрогеннойактивностью, продуцируемый, в основном, в коре надпочечников (95%) мужчин иженщин, и яичниками у женщин (5%).