Диссертация (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 13

Относительно мазей на гидрофильной основе состава №2 и надифильной основе состава №3, сроки годностей которых составляет 10 суток,их можно рекомендовать к экстемпоральному изготовлению в условияхаптечного производства (Приказ Минздрава РФ от 16.07.97 n 214 "о контролекачества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках").Большинство МЛФ изготавливается в промышленных условиях,однако известно, что немалое количество МЛФ также изготавливается и врецептурно-производственном отделе (РПО) по рецептам и требованиямнакладных документов [17].Изготовление ЛП в РПО не утратило актуальность. В первую очередьэто связано с возможностью подбирать индивидуальный состав ФС, чтопозволяет учитывать особенности организма (пол, возраст, наличие аллергии,стадию патологического процесса, симптоматику заболевания), такжеконтролировать дозировку ФС в ЛП и подбирать индивидуальную ЛФ,удобную для приема.

Особенный аргумент в пользу экстемпоральных ЛП –отсутствиебольшогоколичестваВВ(наполнителей,консервантов,стабилизаторов), что приводит к снижению риска развития нежелательныхреакций на живой организм.Именно в РПО существуют необходимые условия для качественногоизготовления, контроля и отпуска МЛФ, имеющих срок годности 10 суток.В настоящее время в РПО производятся различные ЛФ: растворы длявнутреннего, инъекционного и наружного применения, суспензии, порошки,мази, суппозитории. МЛФ занимают значительный объем рецептуры, 32%которой приходится на мази и 2% на суппозитории (рис. 34) [17].99Рис. 34. Структура экстемпорального изготовления ЛП (%) всоответствии с классификацией по агрегатному состоянию.Наиболее стабильными при хранении МЛФ нифедипина являются гелисоставов №I и №II.

С точки зрения визуальной оценки гели в течениеиспытуемогосрокасохранялиреологическиесвойства,структурно-механическую стабильность. Оставались прозрачными, цвет не изменялся. Впроцессе хранения не наблюдались явления агрегации, седиментации исинерезиса систем (табл. 12-13).Таблица 12 – Показатели качества геля состава №I в процессе хранения.Описание12Гомогенный, прозрачный гель желтогоцвета, без запахаСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует00,51,01,52,0100%гЗначениеpHХранение(год)Содержание ФС на50,0 г345100,0000,20005,5099,6099,45099,15098,9500,19920,19890,19830,19795,495,515,485,45100,51,01,52,0234при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенный, прозрачный гель желтого100,0000,2000цвета, без запахаСоответствует99,5500,1991Соответствует99,2000,1984Соответствует99,2500,1985Соответствует98,8000,197655,505,485,445,455,43ОписаниеХранение(год)00,51,01,52,000,51,01,52,0Содержание ФС на50,0 г%гЗначениеpHТаблица 13 – Показатели качества геля состава №II в процессе хранения.Гомогенный, прозрачный гель желтого100,0000,20005,50цвета, без запахаСоответствует99,8000,19965,51Соответствует99,7000,19945,57Соответствует99,8500,19975,62Соответствует99,3000,19865,40при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенный, прозрачный гель желтого100,0000,20005,50цвета, без запахаСоответствует99,7500,19955,50Соответствует99,2000,19845,54Соответствует99,3000,19865,52Соответствует98,9500,19795,41Таким образом, опытным путем доказано, что предложенные составыгелей хранятся в течение 24 мес.

без изменения всех показателей качества,оставаясь при этом стабильными и в отношении структурно-механическихсвойств.По результатам эксперимента предложены наиболее стабильные вотношении степени высвобождения и сроков годности МЛФ нифедипина, аименно мазь на гидрофильной основе состава №1 и гидрофильный гельсостава№II,основныетехнологическиехарактеристикиудовлетворяют требованиям спецификации (табл. 14).101которыхТаблица 14 – Показатели качества разработанных мазей и гелей.ПоказательМетодНормаМазь состава №1Гель состава №IIОписание,Гомогенная однородная Гомогенный прозрачныйорганолептическиеВизуальныймазь светло-желтогогель желтого цвета, безсвойствацвета, без запахазапахаУФ-спектр воднойУФ-спектр воднойвытяжки мази в областивытяжки геля в областиот 190 до 500 нм долженот 190 до 500 нм долженА) УФиметь – максимумиметь – максимумспектрофотометрияпоглощения при 340±2поглощения при 340±2нм, минимумПодлинностьнм, минимум поглощенияпоглощения при 282±2нифедипинапри 282±2 нм.нм.Оранжево-красноеБ) КачественныеОранжево-красноеокрашивания приреакцииокрашивания привзаимодействии с 0,1 Мвзаимодействии с 0,1 Мраствором натрияраствором натриягидроксида.гидроксида.рН водногоГФ XIII5,0 до 6,0 (1,0% водный 5,0 до 6,0 (1,0% водныйизвлеченияПотенциометрическийраствор)раствор)КоличественноеУФНе менее 97,0% и неНе менее 97,0% и неопределениеспектрофотометрияболее 103%более 103%нифедипина %ВязкостьГФ ХIIIМасса (объем)содержимогоупаковкиГФ ХIIIУпаковкаМаркировкаХранениеСрок годностиСреднее значение массысодержимого упаковкине должно быть менее95% от указанной массыПо 50 г в алюминиевыетубы с внутреннимлаковым покрытием снавинчивающимсяколпачком изполипропилена.

По 1тубе вместе саппликатором иинструкцией поприменениюпомещают в пачку изкартона.В соответствии с НДВ сухом, защищенномот света месте притемпературе не выше25°С12 месяцев102От 2,50 до 10,10 Па·сСреднее значение массысодержимого упаковки недолжно быть менее 95%от указанной массыПо 50 г в алюминиевыетубы с внутреннимлаковым покрытием снавинчивающимсяколпачком изполипропилена. По 1тубе вместе саппликатором иинструкцией поприменению помещаютв пачку из картона.В соответствии с НДВ сухом, защищенномот света месте притемпературе не выше25°С24 месяца4.3.

Технологические схемы производства мази и геля, содержащихТД нифедипина.Порезультатампроведенныхисследованийпредложенытехнологические схемы получения мази и геля (рис. 35, 36). Особенностьразработанной технологии получения МЛФ с ТД заключается в том, чтоотсутствует отдельный технологический этап получения ТД, требующийстандартизациииоценкикачествапромежуточногопродукта.Впредложенной технологической схеме ТД получается непосредственно вмомент введения компонентов ТД в основу.Технологическая схема получения гелей состоит из следующих стадий:ВР 1.

Санитарная подготовка производства. Подготавливают воздух,дезинфицирующиерастворыдлясанитарнойобработкипомещения,оборудование, персонал, техническую одежду, воду очищенную.ВР 2. Подготовка сырья. На этапе подготовки исходных материаловотвешивают действующие и вспомогательные вещества.ТП 3. Включает:ТП 3.1. Приготовление раствора нейтрализующего агента.

Отвешенноеколичество ТЭА помещают в тару, заливают отмеренным количеством водыочищенной, тщательно перемешивают с помощью высокоскоростноймешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) при комнатной температуре.ТП 3.2. Приготовление раствора ТД. Взвешенное количество нифедипинапомещают в тару, заливают отмеренное количество ПЭГ-400, перемешиваютс помощью высокоскоростной мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) прикомнатной температуре.ТП 4. Приготовление основы геля. Отвешенное количество производногоакриловой кислоты заливают отмеренным количеством воды очищенной,перемешивают в течение 40-50 мин с помощью высокоскоростной мешалки(Ultra-turrax, 8000 об/мин) при комнатной температуре.

Затем полученныйводный раствор нейтрализующего агента тщательно смешивают с набухшим103гелеобразователем для загущения системы до получения однороднойгелеобразной массы.ТП 5. Приготовление геля. Раствор ТД нифедипина добавляют к полученнойоснове геля, затем с помощью мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин)перемешивают до момента получения однородного геля.УМО 6. Упаковка, маркировка и фасовка. Полученный гель нифедипина по50 г фасуют в алюминиевые тубы (ТУ-64-7-678-90) с внутреннимлакированным покрытием на основе клея БФ-2 (ГОСТ 12-172-74).

Гельнифедипина,повнешнемувиду,представляетсобойоднородную,прозрачную массу светло-желтого цвета без посторонних механическихвключений.Технологическая схема получения мази состоит из следующих стадий:ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготавливают воздух,дезинфицирующиерастворыдлясанитарнойобработкипомещения,оборудование, персонал, техническую одежду, воду очищенную.ВР 2. Подготовка сырья.

На этапе подготовки исходных материаловотвешивают действующие и вспомогательные вещества.ТП 3. Включает:ТП 3.1. Приготовление раствора ТД. Взвешенное количество нифедипинапомещают в тару, заливают отмеренное количество ПЭГ-400, перемешиваютс помощью высокоскоростной мешалки (Ultra-turrax, 8000 об/мин) прикомнатной температуре.ТП 3.2. Приготовление основы мази. Отвешенное количество ПЭГ-400 иПЭГ-1500 помещают в термоустойчивую тару и расплавляют на водянойбане при температуре 40±2°С до образования гомогенной вязкой прозрачнойжидкости.ТП 4.

Приготовление мази. Раствор ТД нифедипина добавляют к полученнойоснове мази, затем перемешивают до образования однородной прозрачноймассы светло-желтого цвета. Затем тару с содержимым помещают в104прохладное место, для ускорения застывания массы, после чего ее вновьперемешивают до получения гомогенной мази.УМО 5. Упаковка, маркировка и фасовка. Полученную мазь нифедипина по50 г фасуют в алюминиевые тубы (ТУ-64-7-678-90) с внутреннимлакированным покрытием на основе клея БФ-2 (ГОСТ 12-172-74). Мазьнифедипина,повнешнемувиду,представляетсобойоднородную,прозрачную массу светло-желтого цвета без посторонних механическихвключений.105Рис. 35. Технологическая схема производства геля с ТД нифедипина106Рис. 36. Технологическая схема производства мази с ТД нифедипинаПредложенныесхемыпроизводствамазиигелятехническисовершенны и перспективны, так как совмещают получение ТД, смешиваниекомпонентов, гомогенизацию, получение готовой МЛФ за короткийпромежуток времени (не более 2 ч) с использованием минимальногоколичества ВВ, что в дальнейшем будет обеспечивать непрерывноепроизводствопредложенныхсвысокойсхемпроизводительностью.производства107являетсяПреимуществамипростотапроцесса,экономичность, быстрота исполнения стадий, низкая стоимость и широкаядоступность ВВ, низкая трудоемкость.