Диссертация (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 11

В полученный сплавотвешивали 0,20 г нифедипина, растворяли и смешивали до гомогенизации.ТД ФС получали в момент смешивания нифедипина с компонентами основы.Состав№2получаливведениемрастворакомпонентовТД(нифедипин:ПВП 1:1 по массе) в спирте этиловом 95% в аналогичнуюоснову. Для этого точные навески ФС массой 0,20 г и ПВП массой 0,20 грастворяли в спирте этиловом 95% массой 8,00 г. Затем точные навески ПЭГ1500 и ПЭГ-400, 27,34 г и 64,26 г соответственно, помещали впредварительно нагретую ступку и расплавляли. Полученный раствор ТД(нифедипин:ПВП 1:1 по массе) помещали в ступку с расплавом, смешивалидо гомогенизации.Полученные МЛФ представляют собой светло-желтые массы, беззапаха.Текучестьпрактическиотсутствует.Мазиравномернораспределяются по кожному покрову, легко и быстро впитываются, неоставляя чувство дискомфорта и липкости.

Легко смываются водой, неоставляют жирных пятен на поверхностях.Мази на дифильной основеЭмульсионную мазь состава №3 получали введением растворакомпонентов ТД (нифедипин:ПВП 1:1 по массе) в спирте этиловом 95% воснову, состоящую из вазелина и ланолина. Для этого точные навески ФСмассой 0,20 г и ПВП массой 0,20 г растворяли в спирте этиловом 95%,массой 8,00 г.

Точную навеску ланолина, равную 36,64 г, помещали в ступку,прибавляли к нему раствор ТД (нифедипин:ПВП 1:1 по массе), которыйэмульгировали с ланолином до характерного звука крепитации. Послеобразования однородной массы, в ступку отвешивали 54,96 г вазелина,тщательно перемешивали до получения мази-эмульсии.78Эмульсионную мазь состава №4 получали введением растворакомпонентов ТД (нифедипин:ПЭГ-1500 1:3 по массе) в спирте этиловом 95%в основу, состоящую из вазелина и ланолина.

Для этого точные навески ФСмассой 0,20 г и ПВП массой 0,60 г растворяли в спирте этиловом 95%,массой 8,00 г. Точную навеску ланолина, равную 36,44 г помещали в ступку,прибавляли к нему раствор ТД (нифедипин:ПЭГ-1500 1:3 по массе), которыйэмульгировали с ланолином до характерного звука крепитации. Послеобразования однородной массы, в ступку отвешивали 54,76 г вазелина,тщательно перемешивали до получения мази-эмульсии.Эмульсионную мазь, не содержащую ТД ФС – состава №5, получалирастворением точной навески нифедипина 0,20 г в спирте этиловом 95%,массой 8,00 г. В ступку отвешивали точную навеску ланолина – 36,72 г, кнему прибавляли полученный раствор ФС и эмульгировали до характерногозвука крепитации. После образования однородной массы, в ступкуотвешивали 55,08 г вазелина, тщательно перемешивали до получения мазиэмульсии.Полученные мази представляют собой светло-коричневые массы соспецифическим запахом ланолина.

Легко наносятся на кожу, однако долговпитываются, оставляя чувство липкости, также трудно смываются водой.Абсорбционную мазь состава №6 получали следующим образом.Точные навески ФС массой 0,20 г и ПЭГ-400 массой 0,60 г растворяли вспирте этиловом 95%, массой 8,00 г с последующим удалением растворителяс помощью вакуумного насоса. Точные навески ланолина и вазелина, 39,68 ги 59,52 г соответственно, помещали в предварительно подогретую до 40оСступкуирасплавляли.ЗатемвполученныйсплавпомещалиТД(нифедипин:ПЭГ-400 1:3 по массе) и перемешивали компоненты дооднородной массы.Полученная мазь представляет собой светло-коричневую массу соспецифическимзапахом.Достаточно79легконаноситсянакожнуюповерхность, однако долго впитывается, оставляя чувство дискомфорта.Плохо смывается водой.Мази на гидрофобной основеМазь сравнения состава №7 получали следующим образом.

Точнуюнавеску ФС массой 0,20 г помещали в предварительно подогретую до 40 оСступку и растирали с 49,90 г (1/2 массы основы) расплавленного вазелина.Затем добавляли оставшуюся часть (49,90 г) основы и перемешивали дооднородного состояния.Мазь с ТД (ФС:ПВП) состава №8 получали следующим способом.Точные навески ФС массой 0,20 г и ПВП массой 0,20 г растворяли в спиртеэтиловом 95%, массой 8,00 г с последующим удалением растворителя спомощьюлабораторноговакуумногонасосаKNF(KNFNeuberger,Германия). Полученную ТД (нифедипин:ПВП 1:1 по массе) помещали впредварительно подогретую до 40оС ступку и растирали с 49,80 г (1/2 массыосновы) расплавленного вазелина.

Затем прибавляли оставшуюся часть(49,80 г) основы и перемешивали до однородного состояния.Полученные МЛФ представляют собой однородные массы светложелтого цвета, без запаха, со слабой текучестью. Мази обладают хорошейнамазываемостью, однако долго впитываются и практически не смываетсяводой.Мази-линиментыТакже, в ходе эксперимента получены мази-линименты нифедипина.Мазь-линимент состава №9 получали без изготовления ТД ФСследующим методом. Точную навеску нифедипина 0,20 г растворяли вспирте этиловом 95%, массой 8,00 г. В ступку отвешивали точную навескуланолина – 50,90 г, к нему добавляли полученный раствор ФС иэмульгировали до характерного звука крепитации. После образованияоднородной массы, в ступку отвешивали 40,72 г масла оливкового,тщательно перемешивали до получения однородного линимента.80Мазь-линимент состава №10 включает ТД (нифедипин:ПВП 1:1 помассе).

Точные навески ФС массой 0,20 г и ПВП массой 0,20 г растворяли вспирте этиловом 95%, массой 8,00 г. В ступку отвешивали точную навескуланолина–45,80г,кнемудобавилиполученныйрастворТД(нифедипин:ПВП 1:1 по массе) и эмульгировали до характерного звукакрепитации. После образования однородной массы, в ступку отвешивали45,80 г масла оливкового, тщательно перемешивали до полученияоднородного линимента.По своим свойствам полученные линименты представляют собойжидкие массы желто-зеленого цвета со специфическим запахом. Довольнолегко распределяются по коже и легко впитываются в кожный покров.Таким образом, для дальнейшего изучения изготовлены гели, составыкоторых представлены в табл.

3.Таблица 3 – Составы разработанных гелей (на 100 г).12345678910Нифедипин0,2000,2000,2000,2000,2000,2000,2000,2000,2000,200ПВП-0,2000,200----0,200-0,200№составаФС иВВ, гПЭГ-40069,860 64,260-0,600-0,600----ПЭГ-150029,940 27,340--------8,0008,0008,000---8,0008,000--51,000 45,800Спиртэтиловый95%Ланолин-8,000--36,640 36,440 36,720 39,680Вазелин--54,960 54,760 55,080 59,520 99,800 99,600Маслооливковое-----81-----40,800 45,8004.1.2.2. Анализ высвобождения нифедипина из разработанныхмазейДля изучения скорости и полноты высвобождения нифедипина изразработанных МЛФ использовали метод равновесного диализа черезполупроницаемую мембрану (по Крувчинскому).

Ввиду отсутствия МЛФнифедипина на фармацевтическом рынке, в качестве мази-сравненияиспользовали мазь нифедипина на гидрофобной основе состава №7.ОтносительномазисравнениявведениеТДнифедипинавгидрофобную основу (состав №8) увеличивает высвобождение ФС в 1,60раза. В сравнении с гидрофобной основой, содержащей ФС, введениеспиртового раствора компонентов ТД (нифедипин и ПВП) в гидрофильнуюоснову (состав №2) повышает высвобождение ФС в 7,53 раза.

Такженаблюдается увеличение высвобождения при введении нифедипина врасплавленную гидрофильную основу из комбинации ПЭГ-400 и ПЭГ-1500(состав №1) – высвобождение ФС повышается в 5,14 раза. Что же касаетсядифильных основ, введение раствора компонентов ТД (нифедипин и ПВП) вспирте этиловом 95% в мазь на эмульсионной основе (состав №3)увеличивает высвобождение нифедипина в 2,70 раза; введение растворакомпонентов ТД (нифедипин и ПЭГ-1500) в спирте этиловом в мазьэмульсионного типа (состав № 4) повышает высвобождение ФС в 2,50 раза.Введение субстанции нифедипина в растворе спирта этилового в мазь надифильной основе (состав №5) увеличивает высвобождение нифедипина в1,90раза.Использованиеабсорбционнойосновы,включающейТДнифедипина (состав №6) повышает высвобождение нифедипина в 2,13 раза.Относительноисследованиявысвобождениянифедипинаизмазей-линиментов, получены следующие данные: введение спиртового растворанифедипина в основу линимента (состав №9) повышает высвобождение ФС в1,57 раза; введение спиртового раствора ТД нифедипина в основу линимента82повышает высвобождение ФС в 2,00 раза в сравнении с мазью сравнения(рис.

20).Таким образом, по результатам анализа выявлено, что мази,изготовленные на дифильной и гидрофильной основах с применением методаТД (составы №1, 2, 3) имеют наибольшую степень высвобождения посравнению с мазью сравнения.83Выбраны наилучшие образцы, показатели высвобождения которыхявляются самыми высокими по результатам проведенного анализа (рис.

21,табл. 4).Таблица 4 – Составы разработанных мазей (на 100 г) с наилучшимвысвобождениемИнгредиентНифедипинСостав №1Состав №2Состав №30,2000,2000,200-8,0008,000-0,2000,200ПЭГ-1500ПЭГ-400Ланолин29,94069,860-27,34064,260-36,640Вазелин--54,960Спирт этиловый 95%ПВП-10000ГидрофильнаяосноваДифильная(эмульсионная)основа84В результате проведенных исследований установлено, что применениеметода ТД в разработке и изготовлении мазей нифедипина повышаетвысвобождение данного ФС из МЛФ.4.1.2.3. Технология получения гелей нифедипина, оценка внешнеговидаПриизготовленииобразцовгелейнифедипинавразличныхсоотношениях компонентов основы, предварительно в течение 1 часа в водеочищенной замачивали гелеобразователь – редкосшитый полимер акриловойкислоты – карбопол 2020 (Carbopol® 2020 NF Polymer, Индия) до набухания.Затем к набухшему структурообразователю прибавляли нейтрализующийагент – водный раствор ТЭА («BASF», Германия) для образования структурыгеля.Именнонейтрализациясистемаминами,такимикакТЭА,предоставляет возможность получять гель с практически постояннымиреологическими параметрами в широком диапазоне значений pH.

Вотдельной ступке точную навеску нифедипина растворяли в ПЭГ-400, приэтом получали ТД (нифедипин:ПЭГ-400) при 40±2°C. В прозрачный гельвводили ТД – раствор нифедипина в ПЭГ-400, перемешивали до образованиягомогенного геля нифедипина.Таким образом, для дальнейшего изучения изготовлены гели, составыкоторых представлены в табл. 5.Таблица 5 – Составы разработанных гелей (на 100 г)СоставСоставСоставСоставИнгредиент№I№II№III№IV0,200Нифедипин0,2000,2000,200ПЭГ-400ВодаРастворочищеннаяТЭАТЭАВодаОсноваочищеннаягеляКарбопол64,700Состав№V0,20060,90052,60043,90035,1008,0008,0008,0008,0008,0000,4000,4000,4000,4000,40026,20030,00038,30047,00055,8000,5000,5000,5000,5000,50085Полученные гели представляют собой вязкие, гомогенные системысветло-желтого цвета, без запаха, обладающие структурно-пластическимисвойствами.

Легко наносятся на кожу, быстро впитываются, не оставляяследов. Легко смываются водой, не оставляют пятен на поверхностях.4.1.2.4.Изучениерастворимостиискоростирастворениянифедипина из образцов гелейДля изучения кинетики высвобождения нифедипина из разработанныхгелей также как и в случае мазей использовали метод равновесного диализачерез полупроницаемую мембрану по Крувчинскому. В качестве мазисравнения использовали мазь нифедипина на гидрофобной основе.Образцы гелей, изготовленные на гидрофильной основе с применениемметода ТД также имеют наибольшую степень высвобождения относительномази сравнения.