Диссертация (Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий), страница 12

Наилучшими в этом отношении являются гели составов №Iи №II, из которых высвобождение нифедипина в сравнении с мазью нагидрофобной основе увеличилось в 3,54 и 3,72 раза соответственно. Из гелейсоставов №III, IV и V высвобождение нифедипина увеличилось в 2,80; 1,70 и2,00 раза, соответственно (рис. 22).864.1.2.5. Изучение структурно-механических свойств и агрегативнойустойчивости гелей нифедипина4.1.2.5.1.

Изучение реологических характеристик образцов гелейнифедипинаВходеисследованияизучалисьреологическиехарактеристикиполученных образцов гелей. По результатам эксперимента полученыреограммы зависимости напряжения сдвига от градиента скорости сдвига дляобразцов гелей нифедипина, так называемые «петли гистерезиса», которыепредставлены в виде линий разрушения и восстановления (рис. 23).Разрушение структуры геля, описанное восходящей кривой происходит из-замеханического воздействия на систему, вследствие чего снижается вязкость.Кривая восстановления характеризует равновесное состояние, в которомнаходится система после разрушения.По площади петли можно судить о механической устойчивостиструктурированных систем.

Наибольшие площади петлей гистерезисанаблюдаются у образцов №IV и №V, содержащих максимальное количествоводы очищенной и минимальное количество полимера. Узкая петлягистерезиса для составов №I, II, III свидетельствует об их низкой текучести,что в дальнейшем позволит избежать потерь в процессе аппликации. Также,наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что изучаемыегели обладают тиксотропными свойствами.Наличие тиксотропных свойств у исследуемых мазей характеризуетудовлетворительную намазываемость в процессе аппликации и способностьк вытеснению из туб.87Известно, что вязкость многокомпонентных систем во многомопределяется соотношением молекулярных масс веществ, входящих в состав,а именно с увеличением молекулярной массы, скорость сдвига, при которойпроисходит «разжижение» структуры, смещается в сторону высокихзначений.При изучении вязкости исследуемых образцов получена реограммазависимости вязкости от градиента скорости сдвига, представленная на рис.24 в виде кривых, отражающих полное разрушение системы с ростомскоростисдвига(системастановитсяболеетекучей)иполноевосстановление динамической вязкости после снятия напряжения.

Нареограмме видно, что с увеличением скорости сдвига, уменьшалась вязкость88образцов гелей, изучаемые системы становились более текучими. Затем, приуменьшении скорости сдвига, вязкость для всех образцов возрастала. Такимобразом, кривые имеют нелинейный характер, что определяет образцы гелейкак вязко-пластичные дисперсные системы с псевдопластическим типомтечения, выраженным пределом текучести. Данные гели можно отнести кненьютоновским жидкостям, обладающим тиксотропными свойствами, чтообеспечивает равномерное распределение геля на поверхность кожи ислизистых оболочек.4.1.2.5.2. Определение агрегативной устойчивостиОпределениеагрегативнойустойчивостиполученныхобразцовпроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1.2.

Полученныерезультаты эксперимента представлены в табл. 6 и на рис. 25.89Таблица 6 – Коэффициенты кинетической устойчивости образцов гелянифедипинаНомеробразцаДлительность хранения (сут)1730180КкКкКкКкI0000,1II000,20,2III000,20,3IV00,10,20,4V00,10,30,3Кк – коэффициент кинетической устойчивостиРис. 25. Пробирки Greiner Bio-one с образцами гелейПри изучении композиций исследовалась способность к выделениюжидкой фазы (воды и других компонентов).

По результатам экспериментадоказано, что изучаемые образцы гелей обладают стабильностью в процессехранения, а также устойчивостью к расслоению и синерезису.90На основании результатов анализа высвобождения ФС из образцовгелей исследования реологических свойств и агрегативной устойчивости,выбраны наилучшие образцы для дальнейшего исследования, составыкоторых представлены в табл. 7.Таблица 7 – Составы разработанных гелей (на 100 г) с наилучшимвысвобождением и структурно-механическими характеристикамиИнгредиентСостав №IСостав №IIНифедипин0,2000,200ПЭГ-40064,70060,900РастворВода очищенная8,0008,000ТЭАТЭА0,4000,400ОсноваВода очищенная26,20030,000геляКарбопол0,5000,5004.2. Изучение показателей качества разработанных мазей и гелейВ соответствии с требованиями НД, оценка качества МЛФ нифедипинапроводилась по следующим показателям: описание, подлинность, размерчастиц, количественное определение содержания ФС, значение рН водногоизвлечения, стабильность в процессе хранения.4.2.1.

Оценка внешнего вида и органолептических свойств мягкихлекарственных форм нифедипинаАнализ проводили согласно методике, описанной в главе 2.2.2.3.Мази составов №1 и №2 (на гидрофильной основе) представляют собойоднородные, светло-желтые вязкие массы, без запаха. Мазь состава №3 (надифильной основе) представляет собой желто-коричневую, липкую, вязкуюмассу, без запаха (рис. 26).91Рис. 26. Внешний вид мазей разработанных составовПри микроскопическом рассмотрении мазей на гидрофильной основе,представляющих собой смесь ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 следует отметитьотсутствиетипичныхпредставляютсобойдлянифедипинаоднородную,кристаллов.плотнуюмассуДанныебезсмесивыраженнойвнутренней структуры (рис. 27-28).Рис.

27. Микропрепарат мази на гидрофильной основе состава №1Рис. 28. Микропрепарат мази на гидрофильной основе состава №292При микроскопическом исследовании мази на дифильной основе,также необходимо отметить отсутствие кристаллических форм нифедипина(рис. 29). Мазь представляет собой эмульсию первого рода «вода в масле»,что можно подтвердить получением красного окрашивания дисперсионнойфазы реактивом «Суданом III».Рис. 29.

Микропрепарат мази на дифильной основе состава №3Гидрофильные гели по своему внешнему виду представляют собойгомогенные, прозрачные, желтые массы без видимых включений, без запаха(рис. 30).Рис. 30. Внешний вид гелей разработанных составовМикроскопическоеисследованиесоставовгелейпозволяетподтвердить абсолютную гомогенность и однородность системы. Повнешнемувидумикропрепаратыгелей93являютсяпрозрачными,безвыраженной внутренней структуры (рис. 31-32). Абсолютно отсутствуютвидимые частицы нифедипина, что позволяет еще раз подтвердить наличиеФС в системе в высокодиспергированном состоянии.Рис. 31.

Микропрепарат геля на гидрофильной основе состава №IРис. 32. Микропрепарат геля на гидрофильной основе состава №II4.2.2. Определение подлинности нифедипина в мазях и геляхОпределение подлинности нифедипина в разработанных мазях и геляхпроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.4.УФ-спектры водных вытяжек мазей и гелей в диапазоне от 190 до 500нм соответствуют по характеристическим пикам стандарту нифедипина –максимум поглощения при 340±2 нм, минимум поглощения при 282±2 нм.94При смешивании водных вытяжек мазей и гелей с 0,1 молярнымраствором гидроксида натрия наблюдается оранжево-красное окрашиваниераствора (рис.

33).Рис. 33. Качественное определение нифедипина в разработанных МЛФА – Исходная профильтрованная вытяжка из разработанных составов;Б – реакция с 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида.4.2.3. Определение размера частиц в мягких лекарственныхформах нифедипинаИсследование проводилось согласно методике, описанной в главе2.2.2.5. В поле зрения отсутствуют видимые, различаемые частицы приувеличении окуляра 15× и объектива 8× биологического микроскопа.4.2.4.

Количественное определение нифедипина в разработанныхмягких лекарственных формахКоличественное определение нифедипина в образцах мазей и гелейпроводилось в соответствии с методикой, описанной в главе 2.2.2.6.Содержание нифедипина в мазях и гелях не превышало значенийдопустимого диапазона 100,000±3,000 %.4.2.5. Определение рН водного извлечения мазей и гелейнифедипинаИсследование проводилось согласно методике, описанной в главе2.2.2.7. Результаты анализа отражены в табл.

8.95Таблица 8 – Результаты определения рН водного извлечения образцовмазей и гелей.ОбразецЗначение pHМазь на гидрофильной основе состава №15,20Мазь на гидрофильной основе состава №25,30Мазь на дифильной основе состава №35,80Гидрофильный гель состава №I5,50Гидрофильный гель состава №II5,50Исходя из полученных результатов видно, что полученные мази и гелиимеют относительно близкие значения рН водного извлечения, лежащие вдиапазоне от 5,20 до 5,80.4.2.6. Герметичность упаковкиУпаковывают мази и гели по 50 г в алюминиевые тубы с внутреннимлаковым покрытием с навинчивающимся колпачком из полипропилена. По 1тубе вместе с аппликатором и инструкцией по применению помещают впачку из картона.Проверку герметичности упаковки осуществляли в соответствии сметодикой, описанной в главе 2.2.2.8.По результатам анализа после инкубации 50 туб, наполненных МЛФнифедипина (по 10 туб на каждый из пяти отобранных образцов) втермостате в течение 8 ч при температуре (60±3)°С, подтеков из туб и пятен96на фильтровальной бумаге не наблюдалось, в связи с чем результат анализасчитается удовлетворительным.4.2.7.Изучениестабильностиразработанныхмягкихлекарственных форм нифедипинаПоказатели стабильности МЛФ нифедипина изучали в соответствии сметодикой, описанной в главе 2.2.2.9.По результатам исследования установлены сроки годности мазейнифедипина, а именно: для мази на гидрофильной основе (состав №1) – 12мес.; для мази на гидрофильной основе (состав №2) – 10 сут., для мази надифильной основе – 10 сут.По истечению данных сроков хранения визуально наблюдалосьрасслоение мазей, выделение жидкой фазы, изменение цвета.

Такженестабильно изменялись степень высвобождения ФС из основы и показательpH (табл. 9, 10, 11). Допустимое отклонение относительно количественногосодержания ФС в мазях и гелях ±3%.00,51,01,52,000,51,01,52,0%гГомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,5500,1971Соответствует97,6500,1953Не соответствует93,1500,1863Не соответствует94,2000,1884при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,2000,1964Соответствует98,1000,1962Не соответствует96,1000,1922Не соответствует94,4000,188897ЗначениеpHОписаниеХранение(год)Таблица 9 – Показатели качества мази состава №1 в процессе храненияСодержание ФС на50,0 г5,205,185,164,384,295,195,135,034,454,470510152005101520%гГомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,4500,1969Соответствует96,8500,1937Не соответствует90,2000,1804Не соответствует85,3000,1706при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенная, однородная мазь100,0000,2000светло-желтого цвета, без запахаСоответствует98,3500,1967Соответствует97,3500,1947Не соответствует91,2500,1825Не соответствует85,9000,1718ЗначениеpHСодержание ФС на50,0 гОписаниеХранение(сут.)Таблица 10 – Показатели качества мази состава №2 в процессе хранения.5,305,275,245,105,085,305,285,215,155,110510152005101520%гГомогенная, однородная мазь100,0000,2000желто-коричневого цвета, без запахаСоответствует98,2000,1964Соответствует97,2500,1945Не соответствует89,9000,1798Не соответствует87,8000,1756при хранении методом «ускоренного хранения»Гомогенная, однородная мазь100,0000,2000желто-коричневого цвета, без запахаСоответствует98,0500,1961Соответствует97,5000,1950Не соответствует89,6000,1792Не соответствует88,3500,176798ЗначениеpHСодержание ФС на50,0 гОписаниеХранение(сут.)Таблица 11 – Показатели качества мази состава №3 в процессе хранения.5,805,765,755,595,585,805,745,705,635,63Анализируяполученныеэкспериментальныеданные,мазьнагидрофильной основе состава №1 можно рекомендовать для промышленногопроизводства.