Диссертация (Маркеры воспаления, повреждения и дисфункции миокарда у больных с инфекционным эндокардитом, их диагностическое и прогностическое значение), страница 5

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α)ФНОα является плейотропным провоспалительным цитокином с молекулярной массой 17 кДа, выполняющим регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Играет значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада [31]. В сыворотке крови здоровых доноровопределяется в очень низких концентрациях: от 0 до 6 пг/мл.Повышение уровня ФНОα в сыворотке крови наблюдается при острых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, травмах, болезнях легких, онкологических заболеваниях, циррозе печени и многих других патологических процессах. Высокие концентрации цитокина обнаруживаются в цереброспинальнойжидкости у больных рассеянным склерозом и цереброспинальным менингитом, ау больных ревматоидным артритом – в синовиальной жидкости.Основными продуцентами ФНОα являются клетки врожденного иммунногоответа – моноциты, макрофаги, лимфоциты и гранулоциты крови.

К главным индукторам относятся компоненты клеточной стенки микроорганизмов, такой жеспособностью обладают ИЛ-1, ИЛ-2, альфа- и бета-интерфероны [25, 35].ФНОα относится к цитокинам «первой волны», наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6, усиливает фагоцитоз, пролиферацию Т- и В-клеток, цитотоксических лимфоцитов,стимулирует мононуклеарные фагоциты и другие типы клеток к продукции интерлейкинов, хемоаттрактантов, адгезивных молекул (IСАМ-1, VСАМ-1 и др.), острофазовых белков, активирует фибробласты, синтез коллагена и коагуляцию [73].В эксперименте показана взаимосвязь длительной (свыше 3-х дней) циркуляции высоких концентраций ФНОα с повреждением эндотелия [59].

Разрушение эндотелия и возрастающая на этом фоне адгезия тромбоцитов приводят к активациитромбообразования в периферических сосудах малого диаметра, вызывая ишемиюткани, и вносят свой вклад в формирование микроциркуляторных расстройств иорганных дисфункций [25].25ФНОα активно участвует в процессе быстрого увеличения размеров клетки иинициации апоптоза. Помимо прямого провоспалительного действия, обладает широким спектром иммунорегуляторных эффектов и влияет на обменные процессы[16, 121].В ряде экспериментальных моделей цитокин обнаруживал противовоспалительный эффект [151], который может быть частично обусловлен индукциейапоптоза нейтрофилов.

Этот вид клеточной гибели позволяет удалять потенциально опасные нейтрофилы из очага воспаления и способствует его ограничению[206].Чрезмерная продукция ФНОα характерна для септических состояний и является непосредственной причиной септического шока. Генерализация повреждающих эффектов также обусловлена широкой распространенностью рецепторов кмаркеру и способностью других цитокинов осуществлять его либерацию [5, 176].Представлены немногочисленные данные о неблагоприятном прогностическом значении низких концентраций ФНО-α и ИЛ-6 при септических состояниях[111].В литературе имеются сообщения о роли ФНОα в развитии и прогрессировании ИЭ.Большинство ученых считает, что возбудители эндокардита способствуютповышению уровня маркера.

Например, J.S. Kim и соавт. (2012) [130] исследовалисинтез ФНОα и ИЛ-1β у мышей, инфицированных Streptococcus mutans. Было показано, что значительное увеличение выработки цитокинов наблюдается через 2–4часа после инфицирования, а максимальная концентрация достигается через суткипосредством систем ERK/p38/JNK и NF-κB, которые активируются через TLR2 иTLR4 рецепторы.A.M. Edwards и соавт. (2012) [93] обнаружили в эндотелии сосудов внеклеточные протеины (Eap), которые, связываясь со S.

aureus, приводят к активномусинтезу ФНОα. В дальнейшем цитокин способствует взаимодействию возбудителяи Eap, что поддерживает воспалительную реакцию.26Похожие данные представлены учеными Арканзасского университета, изучавшими влияние Coxiella burnetii на цитокиновый статус. Исследователи пришлик выводу, что маловирулентные типы возбудителя способствуют нарастаниюуровня ФНОα и ИЛ-6. В то же время, было показано, что высоковирулентныештаммы приводят к снижению величины цитокинов [111].О разнонаправленном действии возбудителей на концентрацию ФНОα сообщается и в работе T. Tsaganos и соавт.

(2013) [228]. Исследование посвящено влиянию метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA) и метициллин-резистентногоS. aureus (MRSA) на выработку цитокинов макрофагами при ИЭ. Установлено, чтоMSSA в большей степени стимулирует синтез ФНОα, чем MRSA за счет разноговоздействия на TLR4-рецепторы.В противовес вышеизложенному, I. Rawczynska-Englert и соавт. (2000) [195],обобщив результаты обследования больных с ИЭ и сравнив их с показателями приревматической болезни сердца и мочевой инфекции с бактериурией, пришли к выводу, что при эндокардите ФНОα может оставаться в пределах нормальных значений.Интересными являются данные иммуногистохимического исследования клапанов сердца, полученных во время оперативного лечения. У большинства больных ИЭ в вегетациях и строме клапанов обнаруживались высокие концентрацииФНОα и ИЛ-8, однако величина ФНОα не коррелировала с клинико-лабораторными проявлениями активности инфекционного процесса и длительностью антибактериальной терапии [94].Разные выводы ученых говорят о том, что вопрос до настоящего времениостается недостаточно ясным и требует дальнейшего изучения.I.2.3.

Интерлейкин 6 (ИЛ-6)ИЛ-6 является еще одной регуляторной молекулой острой фазы воспаления,способной модулировать иммунный ответ, гемопоэз, стимулировать «прилипание»нейтрофилов к эндотелию капилляров [32]. Цитокин получил свое название в 1986году, когда в молекулах с различными биологическими функциями была выделена27одинаковая ДНК [120]. Он состоит из 212 аминокислот, масса основной молекулысоставляет 20 кДа.ИЛ-6 является медиатором, реагирующим на различные повреждающиеагенты. Например, бактериальные возбудители распознаются рецепторами идентификации патогенов, локализующимися на моноцитах и макрофагах. Это стимулирует ряд сигнальных механизмов, включая NF-κB, и усиливает транскрипцию мРНК воспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-1β.

ФНОα и ИЛ-1β также активируют транскрипционные факторы синтеза ИЛ-6 [45, 182].Нарастание концентрации маркера отмечается при ожогах и травмах. Молекулярные структуры, которые освобождаются из поврежденных или погибающихклеток при неинфекционном воспалении прямо или косвенно его поддерживают.Так, во время стерильных хирургических операций наблюдается увеличениеуровня ИЛ-6 в сыворотке крови, что предшествует повышению температуры телаи нарастанию количества белков острой фазы [173].В дополнение к иммуноопосредованным клеткам, в образовании ИЛ-6 участвуют мезенхимальные и эндотелиальные клетки, фибробласты и др.

[52].Синтез цитокина начинается в зоне локального поражения, в дальнейшем онс током крови попадает в гепатоциты и стимулирует выработку широкого спектрабелков острой фазы, таких как СРБ, сывороточный амилоид A, фибриноген, гаптоглобин и α1-антихимотрипсин. С другой стороны, ИЛ-6 уменьшает продукциюфибронектина, альбумина и трансферрина. Длительно сохраняющаяся высокаяконцентрация сывороточного амилоида A способствует отложению амилоидныхфибрилл с формированием амилоидоза [107].ИЛ-6 также снижает уровень железа в сыворотке, что при длительном воспалении приводит к развитию анемии [171]. Достигая костного мозга, он способствует созреванию мегакариоцитов и высвобождению тромбоцитов.Цитокин способствует специфической дифференциации CD4+ Т-клеток, выполняя, тем самым, важную функцию связывания различных звеньев врожденногоиммунитета.

Было показано, что под влиянием ИЛ-6 и TGFβ из CD4+ Т-клеток об-28разуются T-хелперы 17 (Th17) [135], в тоже время, ИЛ-6 ингибирует TGF-β-индуцированную дифференциацию Treg [60]. Предполагается, что изменение соотношения Th17/Treg приводит к нарушению иммунологической толерантности и развитию аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний [131].

ИЛ-6 способствует дифференциации Т-хелперов, CD8+ T-клеток в цитотоксические Тклетки, активированных В-клеток в клетки продуценты антител [154, 177].ИЛ-6 индуцирует избыточную продукцию сосудистого эндотелиальногофактора роста (VEGF), что приводит к выраженному ангиогенезу и повышеннойсосудистой проницаемости, которые лежат в основе воспалительного процесса[170].Данные последних исследований свидетельствуют о важной роли маркера враннем выявлении инфекционных осложнений. Так, W.

Takahashi и соавт. в 2016году [220] опубликовали результаты сравнительного анализа диагностической ипрогностической значимости ИЛ-6, PCT, PSP и CPБ у тяжелых больных с полиорганной недостаточностью и подозрением на инфекцию. Концентрация маркеров всыворотке крови изучалась у 100 пациентов в первую неделю нахождения в реанимационном отделении, а диагностическое значение ИЛ-6 было дополнительно протестировано у 72 больных с наибольшей вероятностью инфекционных осложнений. Анализ выполнялся с помощью ROC-кривых и их количественной интерпретации -AUC.Было показано, что наиболее высокие показатели AUC регистрируются дляИЛ-6 и составляют 0,824.

Для PCT - 0,813, СРБ-0,764, пресепсина- 0,681. Дальнейшее исследование цитокина позволило оценить его чувствительность и специфичность, они составили 0,861 и 0,806, соответственно. Уровень ИЛ-6 был значимымпредиктором 28-дневной смертности: у погибших пациентов величина маркеранарастала в динамике и достигла максимума к концу наблюдения.Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о важности исследования ИЛ-6 у больных с полиорганной дисфункцией и подозрением на бактериемию. Маркер имел самое высокое диагностическое значение для верификации инфекции и оценки ближайшего прогноза.29Чрезмерное образование цитокина характерно для септических состояний иявляется непосредственной причиной септического шока [14].Несомненного внимания заслуживают работы по изучению ИЛ-6 при ИЭ.По данным литературных источников, значимым активатором синтеза маркера у больных эндокардитом являются глюкозилтрансферазы бактерий.