Автореферат (Маркеры воспаления, повреждения и дисфункции миокарда у больных с инфекционным эндокардитом, их диагностическое и прогностическое значение)

На правах рукописиТАЗИНАСЕРАФИМА ЯКОВЛЕВНАМАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И ДИСФУНКЦИИМИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ, ИХДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ14.01.04 – внутренние болезниАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2019Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И. М.

Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет)Научный консультант:доктор медицинских наук, профессорФедорова Татьяна АлексеевнаОфициальные оппоненты:Тюрин Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ«Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.

Пирогова» МинздраваРоссии, кафедра внутренних болезней ИУВ, заведующий кафедрой;Барт Борис Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры поликлинической терапии;ПоповДмитрийАлександрович,доктормедицинскихнаук,ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистойхирургии им.

А.Н. Бакулева» Минздрава России, руководитель лабораторииклинической микробиологии и антимикробной терапииВедущаяорганизация:ФГБОУВО«НовосибирскийГосударственныйМедицинский Университет» Минздрава РоссииЗащита состоится «___» _______2019 года в ____ ч. на заседании диссертационногосовета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) по адресу: 119991, г. Москва, улица Трубецкая д. 8, стр. 2.Диссертация доступна для ознакомления в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.

М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, Москва, Зубовский бульвар, 37/1 ина сайте https://sechenov.ru/.Автореферат разослан «____» ________________2019 годаУченый секретарь диссертационного советад.м.н., профессорДроздов Владимир Николаевич2АктуальностьВ настоящее время инфекционный эндокардит (ИЭ) является одной изсложнейших проблем клинической медицины, значимость которой определятсяростом заболеваемости, поздней диагностикой, плохим прогнозом и высокойлетальностью [Pierce D.

et.al., 2012, Thuny F. et.al., 2012].В Англии с 2008 по 2013 гг. частота ИЭ ежемесячно увеличивалась на 0,11случаев и достигла 35 случаев в месяц на 10 млн. человек [Dayer M.J. et al., 2015].В США ежегодно регистрируется от 10 000 до 15 000 заболевших, в России - более10 000 [Тюрин В.П., 2012, Slipczuk L. et al., 2013].Диагностика ИЭ остается трудной задачей в связи с появлением новых форми полиморфизмом клинической картины. Особенно сложно установить диагноз упожилых пациентов при отсутствии положительных данных бактериологическогоисследованиякрови,наличииложноположительныхилиотрицательныхрезультатов эхокардиографии [Tornos P.

et al., 2011, Ford J.C. et al., 2012]. До 75%больных поступают в стационар с неправильным диагнозом, а частота первичногообнаружения ИЭ во время оперативного вмешательства или на аутопсии, попрежнему, составляет 21-30% [Рыбакова М.Г., 2009, Li L.

et al., 2014]. Все этоспособствует несвоевременному началу адекватного лечения и плохому прогнозу.В зависимости от этиологии уровень летальности составляет от 20 до 40%[Bustamante J. et al., 2014, Zencir C., et al., 2015].На сегодняшний день не вызывает сомнения наличие при ИЭ системнойвоспалительной реакции на бактериальную инфекцию. При генерализацииинфекционного процесса утрачивается изначально защитная функция локальноговоспаления и реализуются механизмы системного повреждения. Наличиемикробных клеток в кровотоке приводит к активации клеток крови, чтосопровождается синтезом и выделением широкого спектра биологически активныхвеществ – эндогенных медиаторов острой фазы воспаления, вызывающихнарушение регуляции или прямое повреждение эндотелия сосудов, повышениепроницаемости капилляров, активацию сосудистого звена гемостаза [CornelissenC.G., 2013, Opal S.M.

et al, 2015]. В то же время, работы, посвященные изучению3уровней ФНОα, ИЛ-6, VEGF, маркеров, подтверждающих бактериальную природувоспаления, немногочисленны, а их данные нередко противоречивы [Tsaganos T.et.al, 2013, Yu C.W. et al, 2013, Müller- Werdan U. et al, 2016]. Между тем выяснениезакономерности динамики этих показателей несомненно важно не только длясвоевременной диагностики, но и контроля течения заболевания, оценкиадекватности терапии.Еще больше трудностей возникает при диагностике миокардиальныхизменений, которые могут приводить к развитию СН при умеренном клапанномпоражении. Клинические проявления дисфункции миокарда сходны с клиническойсимптоматикойИЭ,инструментальныеаизвестныекритериинасегодняшнийдиагностикиявляютсяденьлабораторно-малоспецифичными.Перспективы в решении этой проблемы связаны с определением тропонина I,являющегося высокоспецифичным маркером поражения сердечной мышцы.Отсутствие результатов динамического исследования показателя, сопоставленияего изменений с активностью провоспалительных компонентов и даннымиморфологическогоисследованиямиокарда,обуславливаютнеобходимостьизучения этих аспектов проблемы, что может иметь значение для оценки вкладаизменений миокарда в развитие и прогрессирование СН при ИЭ [Федорова Т.А.

исоавт., 2016, Sakhuja R. et al, 2007].Степень разработанности темы исследованияОдним из наиболее исследованных маркеров активности воспаления при ИЭявляется СРБ, однако, по-прежнему, возникают вопросы о его диагностической ипрогностическойзначимости,возможностииспользованиядляконтроляэффективности проводимой терапии [Гуревич М.А. и соавт., 2006, Yu C.W. et al.,2013]. Противоречивыми остаются данные о роли ФНОα при ИЭ.

Авторыуказывают на увеличение концентрации маркера [Edwards A.M. et al., 2012],сохраняющиеся нормальные показатели [Rawczynska-Englert I. et al., 2000], а такжеразнонаправленные изменения в зависимости от вида возбудителя [Graham J.G. etal, 2013]. Большинство исследователей указывает на важность дальнейшегоизучения ИЛ-6, особенно у пациентов с отрицательной гемокультурой [Müller4Werdan U. et al., 2016]. Важным медиатором воспаления и эндотелиальнойдисфункции является VEGF, однако его исследование при ИЭ не проводилось.Продолжает обсуждаться вопрос о диагностической значимости РСТ и PSP[Беганская Л.А. и соавт., 2017, Pantelidou I.M. et.al., 2015]. Отсутствуют данные ороли факторов воспаления в развитии повреждения и дисфункции миокарда приИЭ.

Имеются противоречивые сведения о характере динамики hsTnI на фонетерапии, его диагностическом и прогностическом значении [Snipsøyr M.G. et al,2016].Цель работы – повышение эффективности диагностики и лечения ИЭ путемиспользования комплекса маркеров воспаления (hsСРБ, ФНОα, ИЛ-6, VEGF),бактериальной инфекции (PCT, PSP), повреждения и дисфункции миокарда (hsTnI,NT-pro-BNP).Задачи исследования1.На основании ретроспективного и проспективного анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных у больных ИЭ, госпитализированных в1997-2004 гг. и 2008-2015 гг. установить закономерности современного теченияИЭ.2.Изучить особенности заболевания при ПИЭ и ВИЭ.3.Определить динамику концентрации СРБ, ФНОα, ИЛ-6 и VEGF в различныхгруппах больных ИЭ в госпитальном и послегоспитальном периодах.4.Оценить диагностическое значение РСТ и PSP у больных ИЭ.5.Изучить особенности динамики hsTnI в различных группах больных ИЭ.6.Сравнить клинико-лабораторные и морфо-функциональные показатели убольных с различным уровнем NT-pro-BNP.7.Изучить морфологические изменения миокарда у больных ИЭ на основанииданных световой и электронной микроскопии.8.Выявить связь концентрации маркеров воспаления и бактериальнойинфекции с лабораторными показателями повреждения, дисфункции миокарда, егоморфологическими изменениями и гемодинамическими нарушениями при ИЭ.5Научная новизна исследованияВпервые на большом клиническом материале представлены результатыкомплексного клинико-лабораторного, инструментального и морфологическогоисследования, позволившие определить диагностическое и прогностическоезначение маркеров воспаления, повреждения и дисфункции миокарда, а также ихроль в патогенезе сердечной недостаточности у больных ИЭ.Впервые в России изучена полугодовая динамика воспалительных цитокинов(СРБ, ФНОα, ИЛ-6) и медиатора воспаления VEGF, оценена возможность ихиспользования для диагностики, мониторирования течения и эффективноститерапии у больных с различными вариантами ИЭ.Впервые на Российской популяции больных ИЭ установлено повышениеконцентрации hsTnI, что свидетельствует о вовлечении в патологический процессмиокарда и подтверждается морфологическими изменениями сердечной мышцы своспалением, дистрофией, повреждением кардиомиоцитов.

Установлена прямаякорреляционная связь уровня hsTnI с концентрацией маркеров воспаления, NT-proBNP, морфо-функциональными показателями миокарда, функциональным классомсердечной недостаточности.Впервые,наоснованиивыявленныхвзаимоотношенийизучаемыхпоказателей, разработана концепция участия провоспалительных факторов, и,прежде всего, ИЛ-6 и ФНОα, оказывающего цитотоксическое действие, впатогенезенарушенийгемодинамикиипрогрессированиисердечнойнедостаточности у больных ИЭ.Теоретическая и практическая значимость работыУстановлены особенности современного течения ИЭ, знание которыхнеобходимо для своевременного выявления болезни и адекватной лечебнойтактики.Динамическое исследование содержания СРБ, ФНОα, ИЛ-6 и VEGF убольных ИЭ может быть использовано для оценки активности воспалительногопроцесса, диагностики осложнений, позволяет объективизировать эффективность6антибактериальной терапии, своевременно провести ее коррекцию и/или направитьбольного на хирургическое лечение.Определение концентрации PSP расширяет возможности верификациибактериальной инфекции при лихорадке неясного генеза и является важнымкритерием в комплексной диагностике и оценке тяжести течения ИЭ.Определение уровня hsTnI может быть использовано в комплексной оценкетяжести инфекционно-токсического процесса, повреждения миокарда и прогноза убольных ИЭ.Основные положения диссертации, выносимые на защиту1.

Последнее десятилетие характеризуется ростом частоты ИЭ у пожилыхпациентов (на 9,7%), увеличением доли медицинских вмешательств (на 7,7%),инъекционной наркомании (на 10,8%) среди источников инфекции. Отмечаетсянарастание высоковирулентной (в 2 раза, p=0,034) и смешанной флоры (в 5 раз,p=0,018), увеличение частоты поражения митрального (на 14,8%, p=0,030) итрикуспидального (на 8,9%) клапанов, нарушений ритма и проводимости (на23,5%, p=0,045), тромбоэмболий, в т.ч. в систему легочной артерии (на 17,8%).2. Комплексное динамическое исследование факторов воспаления (СРБ, ФНОα,ИЛ-6,VEGF)позволяетсвоевременноинфекционно-воспалительногопроцесса,выявитьиоценитьдиагностироватьактивностьосложнения,объективизировать эффективность проводимой терапии.3.