Диссертация (Роль сочетания наследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия), страница 5

A. Ghosh считает, что роль PAI-1 в интерстициальном фиброзезаключается в ингибировании активаторов плазминогена, которые, в своюочередь, регулируют функцию плазмина и плазмин-зависимых матриксныхметаллопротеиназ [32].1.2.Наследственные тромбофилии1.2.1.

Понятие наследственной тромбофилииТермином(генетически«тромбофилии»обозначаютсядетерминированные)ивсенаследственныеприобретенные(вторичные,симптоматические) нарушения в системе гемостаза, которым свойственна30повышенная склонность к раннему появлению и рецидивированию тромбозови облитераций кровеносных сосудов, ишемиям и инфарктам органов [21].Согласно определению ВОЗ и Международного общества по тромбозу игемостазу, тромбофилия – необычная наклонность к тромбозу с раннимвозрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжеститромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодамрецидивов тромбоза [27].

В клинических рекомендациях Американскойколлегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитическойтерапии диагноз тромбофилии устанавливается при наличии не менее одногокритерия из следующего списка: дефицит антитромбина III, дефицит протеинаС, дефицит протеина S, резистентность фактора V к активированномупротеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A,гипергомоцистеинемия,гомозиготноеносительствотермолабильноговарианта метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), антифосфолипидныхантител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активности фактораVIII, а также сниженный уровень протеина Z [27; 28].В 1996 г.

в качестве базисной рабочей классификации ПленумомПрезидиума РАМН была принята следующая классификация тромбофилий,которая с учетом ряда последующих изменений была приведена в руководствепо гематологии под ред. А.И.Воробьева [21]. Приведем группы формтромбофилий, которые встречаются у пациенток в нашем исследовании.ГруппаII.Формы,обусловленныенарушениямисосудисто-тромбоцитарного гемостаза1.Гипертромбоцитозы (первичные, симптоматические, в т.ч.,неопластические)2.Формы с повышенной спонтанной и стимулированнойагонистами агрегацией тромбоцитов313.Формы,полимерностисвязанныефакторасповышениемВиллебрандапродукциии(тромботическаятромбоцитопеническая пурпура и др.)4.Синдромы вязких (липких) тромбоцитов:a.Генетически обусловленныеb.Симптоматические – при других видах тромбофилий,гиперлипидемиях, гипергомоцистеинемии, диабете и др.5.Другие неидентифицированные формыГруппа III.

Формы, обусловленные дефицитом или аномалиямифизиологических антикоагулянтов1.Дефицит и аномалии антитромбина III (I, II и III типа)a.Генетически обусловленныеb.Вторичные (симптоматические), в т.ч., при ДВС-синдроме2.Дефицит и аномалии протеина С (I, II и III типа)a.Генетически обусловленные (семейные)b.Вторичные (симптоматические) формы при ДВС-синдроме, сепсисе, лечении кумаринами и др.c.Избыток ингибитора протеина С3.Дефицит и аномалии S-протеина общего и свободного4.Дефицит кофактора II гепарина5.Гиперпродукция богатого гистидином гликопротеина6.Комбининованные (смешанные) формы антикоагулянтнойнедостаточностиГруппа IV. Формы, связанные с дефицитом, гиперпродукцией илианомалиями плазменных факторов свертывания крови.1.Тромбогенные дисфибриногенемии2.Симптоматические гиперфибриногенемии3.Повышение уровня и активности фактора VII:a.При гиперлипидемии32b.При гипертромбопластинемииc.Втретьемпериодебеременности(гестозе,преэклампсии)Гиперпродукция и повышение уровня в плазме (>150%)4.фактора VIII (генетически обусловленная форма)Повышение резистентности фактора Va к активированному5.протеину Сa.наследственные формы (аномалия Лейден и др.)b.симптоматические формы (при антифосфолипидномсиндроме, токсикозах беременности и др.)6.Аномалия фактора II (протромбина) 20210А7.Наследственный дефицит фактора XII.Группа V.

Формы, связанные с нарушениями фибринолиза.1.Дефицит и аномалии плазминогенаa.Генетически обусловленныеb.Вторичные (симптоматические), в том числе притромболитической терапии2.3.Дефицит и нарушения высвобождения из эндотелия tPAa.Наследственные формыb.Приобретенные (вторичные формы)Повышение содержания в плазме ингибиторов tPA (PAI-1,PAI-2) или α2-антиплазмина4.Нарушения фибринолиза, связанные с дефицитом фактораXII или компонентов калликреин-кининовой системы (дефектыФлетчера и Фитцджеральда-Фложак)5.Гипофибринолиз, связанный с дефицитом протеинов С и S.6.Истощение фибринолиза при ДВС-синдроме7.Депрессиифибринолизалекарственногогенезалечении тромболитиками, ингибиторами плазминогена и др.)33(приГруппа Х.

Комбинированные формы тромбофилий.Представлены сочетанием двух и более нарушений , перечисленных вгруппах I-IX. [21]В рамках диссертационной работы будут исследоваться наследственныеформы тромбофилий из групп II-VI, а также группы Х.1.2.2. ЭпидемиологияНаследственные тромбофилии весьма распространены. Согласно Bombeliet al., они встречаются у 9% практически здоровых пациентов и у около 30% сэпизодами артериального или венозного тромбоза в анамнезе [100], чтоподтверждается данными Demir et al [101].1.2.3. Основные проявления наследственных тромбофилийПоскольку в основе патогенеза наследственных тромбофилий лежитповышеннаяактивностькоагуляционногопутигемостазавследствиеповышения количества либо активности прокоагулянтных либо сниженияколичества, либо активности антикоагулянтных факторов, то основнымпроявлением наследственных тромбофилий являются рецидивирующиетромбозы различных локализаций, чаще всего – артериальные или венозные,и, как следствие, инфаркты различных локализаций, тромбоэмболическийсиндром, тромбоэмболия легочной артерии [102; 103; 104].1.3.

Нарушения рецептивности эндометрия принаследственных тромбофилиях1.3.1. ЭпидемиологияДанные исследований, как правило, говорят о негативном влияниинаследственных тромбофилий на исход беременности как на ранних, так и напоздних ее этапах. В исследовании F.

Azem et al. выявлено, что частотавыявления тромбофилий в группе пациенток с 4 и более неудачными циклами34ЭКО в анамнезе почти в 3 раза больше, чем в группе контроля [23]. Также вметаанализе M. Di Nisio et al. показано, что у пациенток с неудачами ЭКОимеют место тромбофилии, в частности, мутация фактора V Leiden [24].В исследовании C. Coulam et al.

не было выявлено статистическизначимых различий в частоте специфических генных мутаций (factor VG1691A, factor V H1299R (R2), factor V Y1702C, factor II prothrombin G20210A,factor XIII V34L, beta-fibrinogen -455G>A, PAI-1 4G/5G, HPA1 a/b (L33P),MTHFRC677T,MTHFRA1298C)междугруппамисповторнымневынашиваем беременности и группой контроля, однако, получены данные,что в группе с повторным невынашиваем беременности гораздо чащевстречались женщины с гомозиготными мутациями (59% против 10% в группеконтроля), а также в основных исследуемых группах множественные генныемутации встречались существенно чаще, чем в группе контроля (68% против21% в группе контроля) [105]. Также в исследовании Qublan et al. приводятсяследующиеданные:комбинированныетромбофилии(2иболеетромбофилических факторов) встречаются существенно чаще среди женщинс повторными неудачами ЭКО по сравнению с группой контроля (35,6%против 4,4% в группе контроля) [22].

Поэтому для развития невынашиваниябеременности необходимо наличие выраженных нарушений системыгемостаза.В настоящее время в патогенезе нарушений имплантации (особенно врамках ЭКО) обсуждается роль следующих факторов: дефицит факторовпротивосвертывающей системы (протеинов С и S, антитромбина III), дефектыфакторов свертывания II, V и XIII, полиморфизм ингибитора активатораплазминогена-1 (PAI-1) и адгезивных белков тромбоцитов (GP IIb/IIIa) [106;107].1.3.2. Мутация FII 20210G>AПри мутации FII 20210 G>A в позиции 20210 гена белка протромбина(фактора свертывания II) меняется гуанин на аденин.35Нормальнаяимплантацияассоциированасналичиемтромбин-индуцированных отложений фибрина при отсутствии явного кровотечения[108].

Избыточные отложения фибрина в формирующемся межворсинчатомпространстве могут иметь негативный эффект на процесс имплантации. Приэтом сериновая протеаза тромбин является ключевым фактором приаккумуляции фибрина [106]. В присутствии повышенного количества фактораII децидуальные клетки продуцируют антиангиогенный растворимый fmsподобный фактор тирозинкиназы-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1 factor,sFlt-1). Тромбин-индуцированная экспрессия sFlt-1 может препятствоватьVEGF-опосредованной локальной дифференцировке эндотелия сосудовэндометрия, что будет блокировать инвазию сосудов трофобласта. [108]. Наданный момент точно не известно, ассоциирована ли эта мутация с неудачамиЭКО, поскольку разные исследования показывают разные результаты:отсутствие корреляции, слабую [26] либо сильную [22] корреляцию междучастотой мутаций FII 20210G>A и частотой неудачных ЭКО.1.3.3.