Диссертация (Роль сочетания наследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия), страница 3

Работа содержит 126 страниц машинописноготекста, в том числе 9 страниц списка литературы. В работе использовано 9таблиц, 58 рисунков. Проанализировано 148 источников литературы, в томчисле 24 отечественных и 124 зарубежных.15Глава 1. Обзор литературыРецептивность1.1.эндометриявпатогенезеженскогобесплодия.Рецептивность эндометрия – это комплекс структурно-функциональныххарактеристик эндометрия с конкретными пространственными и временнымиконстантами, определяющими способность эндометрия к имплантации [14;15].

Согласно E. Norwitz et al., лишь около 50-60% всех зачатий могутразвиться в беременность и достигнуть срока 20 недель и позже. При этом 75%потерь беременностей обусловлены нарушениями имплантации, поэтому ихклинически невозможно распознать как беременность [9]. В целом, каждаядевятая семейная пара в Европе и США имеет потери беременности,обусловленные нарушениями имплантации [10].Понятие «рецептивность эндометрия» появилось в 1950-х гг. в работахнекоторых французских авторов, однако, в данное понятие вкладывалосьзначение «стероидной рецепции» и рецепторного аппарата эндометрия нафоне терапии женскими половыми гормонами [33; 34]. В работах А. Psychoyosв 1963 году впервые появляется термин «нерецептивное состояние» матки дляопределениякомплексаструктурныхизменений,приводящихкневозможности наступления беременности [35; 36].

В работе A. Psychoyos1971 года была получена электронограмма эндометрия крыс на 10-12 день postcoitum,гдебылиописаныструктурытипа«морскиханемонов»,представленные комплексами микроворсинок, а также были видны (но неописаны, ввиду неочевидности картины) созревающие пиноподии [37].В дальнейшем, вплоть до 1990х гг., изучалось влияние гормональныхпрепаратов на рецепторное поле эндометрия, т.е., понятие «рецептивность»подразумевало адекватность рецепции стероидов [38; 39; 40].В работах D. Navot 1991 г.

начала формироваться современная концепцияпонятия «рецептивность эндометрия» - способность эндометрия принятьбластоцисту; также было введено понятие «окна имплантации» [41; 42; 43; 44].16Дальнейшие молекулярно-биологические исследования вплоть до настоящегомоментавсеболеечеткоосвещаютразличныеаспектыфеноменарецептивности эндометрия и процесса имплантации бластоцисты.Важную роль в исследовании рецептивности эндометрия сыгралиисследования основных молекулярно-генетических маркеров рецептивности.В начале 1990х гг. появились первые работы о роли LIF в процессеимплантации бластоцисты. В частности, в работе C.

Stewart et al впервыепоказано, что LIF необходим для имплатации бластоцисты, поскольку вэксперименте бластоцисты, не обработанные LIF, не имели ни одного сайтаимплантации, в отличие от группы контроля. Несмотря на это, при отсутствииLIF эмбрионы способны развиться до стадии бластоцисты с формированиемтрофэктодермы и внутренней клеточной массы [45].

В другой работе C.Stewartописано,чтоLIFрегулируетпроцессыимплантациинесамостоятельно, а совместно с рядом цитокинов – CSF-1, EGF, IL-1 [46]. Всередине 1990х гг. начались детальные исследования эффектов действия LIF,в том числе, и у человека (ранее исследования проводились преимущественнона мышах): его влияние на синтез трофобластом ХГЧ, а также впервые былаисследована связь между бесплодием неясного генеза и экспрессией LIF [47;48; 49]. И только в начале 2000х начались исследоваться сигнальные пути,которые запускает LIF в клетках эндометрия и трофобласта, в первую очередь,пути,ассоциированныесрегуляции,STAT-механизмоматакжевзаимодействия LIF, эстрогена и прогестерона [50].В отечественной литературе проблема рецептивности эндометрияначалась освещаться лишь в последние 5-7 лет: в диссертационной работе В.С.Бессмертной описаны основные морфологические и иммуногистохимическиехарактеристикиэндометрияприбесплодии,обусловленном полипомэндометрия, хроническим эндометритом, гиперплазией эндометрия, введенопонятие «окна имплантации», однако понятие рецептивности еще введено небыло [19].

В цикле работ Т.А. Демура впервые в отечественной литературевведено понятие рецептивности эндометрия, а также оценена роль основных17маркеров рецептивности – LIF, остеопонтина, αvβ3-интегрина, ИЛ-6 и прочихв патогенезе нарушений рецептивности эндометрия при хроническомэндометрите, синдроме недифференцированной дисплазии соединительнойткани и при бесплодии неясного генеза [15; 51; 52].1.1.1. Морфологические признаки рецептивного эндометрия.С морфологической точки зрения рецептивный эндометрий имеет рядконкретных проявлений: в период «окна имплантации» эндометрий находитсяв средней стадии фазы секреции, наличие на поверхностном эпителииэндометрия зрелых пиноподий в достаточном количестве, экспрессияповерхностным эпителием ряда иммуногистохимических маркеров: ER, PgR,LIF, LIF-R, Osteopontin, αvβ3-integrin, готовность стромы к децидуализации [9;16; 17; 18; 19; 20].1.1.1.1.

«Окно имплантации»Входеменструальногоциклавэндометрииосуществляютсяпреобразования, необходимые для имплантации бластоцисты (рис.1.1). Встадию пролиферации происходит регенерация отторгнувшегося эндометрия,восстановление количества и структуры желез под воздействием эстрогенов.В стадию секреции под воздействием прогестерона происходит секреторнаятрансформация желез, а также соответствующие изменения в строме, важныедля имплантации эмбриона. Происходит синтез широкого спектра веществ,необходимых для имплантации бластоцисты, отек стромы, ангиогенез,появление мелких скоплений предецидуальных клеток вокруг спиральныхартерий и под поверхностным эпителием.Полноценная трансформацияэндометрия в рецептивный заканчивается на 6-7 день после овуляции и длитсяоколо 4 дней [19; 53; 54]. Этот период менструального цикла соответствуетморфологически средней стадии фазы секреции.

В данный период железыизвитые с широким просветом, ядра клеток везикулярные, располагаются18Рис. 1.1 Женский менструальный цикл и «окно имплантации». А. Менструация В.Фаза пролиферации. С. Фаза секреции. D. «Окно имплантации» [3]базально, апикальный край клеток неровный за счет пиноподий, с признакамиапокринной секреции, содержание секрета вариабельное. В строме –умеренный отек. Спиральные артерии приобретают выраженную извитость,максимальной интенсивности достигает микроциркуляция [54].1.1.1.2.ПиноподииВ начале секреторной трансформации эндометрия происходит также иобразование пиноподийна поверхностиэндометриальногоэпителия.Пиноподии – это микропротрузии диаметром около 6 мкм в апикальной частиповерхностного эпителия эндометрия, которые, согласно мнению рядаавторов, экспрессируют на своей поверхности ряд белков, в первую очередь,LIF и αvβ3-интегрин, которые необходимы для адгезии бластоцисты кповерхности эндометрия [9; 55; 56; 57] (Рис.

1.2). Формирование пиноподийзависит от воздействия женских половых гормонов [58; 59]. Зрелыепиноподии, по данным разных исследований, занимают от 0 до 35%19Рис. 1.2. Зрелые пиноподии. Сканирующая электронограмма. Шкала = 10 мкм. (поG.Nikas, 1999) [6]люминального эпителия [15; 57]. В ходе менструального цикла пиноподииимеют несколько стадий созревания – созревающие, зрелые и увядающие.Созревающие пиноподии в норме обнаруживаются в стадию пролиферации изамещались зрелыми, начиная с ранней стадии секреции. Созревающиепиноподии имеют вид реснитчатых выростов с утолщенным основанием наапикальной части покровного эпителия эндометрия. Зрелые пиноподиипредставляют собой булавовидные выпячивания апикальной мембраныэпителиоцитов, размером 5-6 μм в диаметре с вакуолизированнойцитоплазмой.

Увядающие, или регрессирующие, пиноподии имеют признакидеструкции и распада, напоминая своим видом процесс апокринизации [15].При этом пиноподии, по данным G. Nikas и L. Nardo с соавт., могут оставатьсязрелыми до 48 ч (от 6 до 8 дня после овуляции); таким образом, ограничиваетсяпериод максимальной рецептивности [55; 59; 60]. Также L. Aghajanova с соавт.было отмечено, что пиноподии экспрессируют один из главных маркероврецептивности LIF [61].Функцияпиноподийпокаточнонеизвестна.Несмотрянамногочисленные данные об их важной роли в рецептивности эндометрия, естьисследования, проведенные с помощью трансмиссионной электронноймикроскопии, показывающие, что бластоциста не прикрепляется к апикальнойплазматической мембране клеток, имеющих пиноподии, при этом клетки20трофобласта контактируют с эндометриальными эпителиальными клетками состороны их латеральной плазматической мембраны с помощью апикальныхсоединительных комплексов [62; 63; 64].

Кроме того, в работе B. Xu с соавт.было показано отсутствие статистически значимых различий в морфологии ипроценте зрелых пиноподий люминального эпителия в группах женщин срецидивирующими потерями беременности и здоровых фертильных женщин[16].1.1.1.3.Изменения сосудовРазвитое микроциркуляторное русло также необходимо для адекватнойсекреторной трансформации эндометрия. Циклические сосудистые измененияв эндометрии приматов были впервые описаны в классических экспериментахJ. Markee, проведенных в 1970х гг. [65]. Функциональный слой эндометриякровоснабжается из концевой артериолы, являющейся ветвью спиральнойартериолы. Каждая такая артериола кровоснабжает 4-7 мм2 эндометрия и, вотличие от радиальных и базальных артерий, чувствительна к действиюполовых стероидов.

Сосудистая архитектура эндометрия увеличивается иразветвляется в течение менструального цикла в соответствии с ростомкровоснабжаемых эпителия и стромы эндометрия. R. Noyes с соавт. в своейосновополагающейработепоказалирольповышеннойсосудистойпроницаемости и периваскулярного отека в эндометрии в течениеменструального цикла, что подтвердило имевшиеся тогда мнения о регуляциисосудистого роста половыми стероидами [66]. Начиная с фазы позднейпролиферации, под влиянием эстрадиола в эндометрии развиваетсясосудистое сплетение [67].1.1.2. Молекулярные маркеры рецептивности эндометрия.1.1.2.1.Стероидные рецепторыВ ходе менструального цикла пролиферация и дифференцировка клеток21эндометрия связана с колебаниями концентрации стероидных гормонов —эстрогенов (главным образом, эстрадиола, Е2) и прогестерона (P).Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) являются ядернымибелками, регулирующими транскрипцию определенных генов.