Диссертация (Роль сочетания наследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИФедеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВАМИНЗДРАВА РОССИИНа правах рукописиЗАНОЗИНАлександр СергеевичРОЛЬ СОЧЕТАНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХТРОМБОФИЛИЙ И СИНДРОМАНЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИСОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПАТОГЕНЕЗЕНАРУШЕНИЙ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ14.03.02 - патологическая анатомияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор Коган Евгения АлександровнаМосква 20171ОглавлениестрСписок сокращений4Введение7Глава 1. Обзор литературы.1.1.Рецептивность эндометрия в патогенезе женскогобесплодия161.2.Наследственные тромбофилии301.3.Нарушения рецептивности эндометрия при34наследственных тромбофилиях1.4.Синдром недифференцированной дисплазии39соединительной ткани (нДСТ)1.5.Нарушения рецептивности эндометрия при42синдроме нДСТ1.6.Сочетание нДСТ и НТ в патогенезе нарушенийрецептивности эндометрия43Глава 2.

Материал и методы исследования.2.1. Материал исследования452.2. Методы исследования46Глава 3. Результаты3.1. Клиническая, морфологическая ииммуногистохимическая характеристика группы контроля563.2. Клиническая, морфологическая ииммуногистохимическая характеристика группы нДСТ(группа №1)623.3. Клиническая, морфологическая ииммуногистохимическая характеристика группы НТ (группа №2) 663.4.

Клиническая, морфологическая ииммуногистохимическая характеристика группы НТ+нДСТ(группа №3)7523.5. Сравнение, статистическая обработка и оценка полученныхданных87Глава 4. Обсуждение результатов и общее заключение107Выводы116Практические рекомендации117Список использованной литературы1183Список сокращенийАПФ – ангиотензин-превращающий ферментАФС – антифосфолипидный синдромВРВ – варикозное расширение вен нижних конечностейВРТ – вспомогательные репродуктивные технологииДАБ – диаминобензидинДСТ – дисплазия соединительной тканидДСТ – дифференцированная дисплазия соединительной тканинДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной тканиИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI –intracytoplasmatic spermatozoid injection)НТ – наследственная тромбофилияПМК – пролапс митрального клапанаСПКЯ – синдром поликистозных яичниковСПЭИ – стромальный прогестерон-эстрогеновый индексФСГ – фолликулостимулирующий гормонХГЧ – хорионический гонадотропин человекацАМФ – циклический аденозинмонофосфатЭКО – экстракорпоральное оплодотворениеADAMTS13 – a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondintype 1 motif, member 13C/EBPβ – CCAAT/enhancer-binding protein – белок, связанный сэнхансером, который является последовательностью нуклеотидов ССААТCEAP – class, ethiology, anatomy, pathophysiology – современнаяклиническая классификация хронических заболеваний венCOL – collagen – коллагенCOL1A2 – ген, кодирующий альфа-2 цепь коллагена 1 типаCOL4A1 – ген, кодирующий альфа-1 цепь коллагена 4 типаCOL4A2 – ген, кодирующий альфа-2 цепь коллагена 4 типаCSF-1 – colony-stimulating factor-1 – колониестимулирующий фактор-14EGF – epidermal growth factor – эпидермальный фактор ростаER, ERα, ERβ – Estrogen receptor – эстрогеновый рецептор, эстрогеновыйрецептор α и β;FII – II фактор свертыванияFV – V фактор свертыванияFVII – VII фактор свертыванияFXII – XII фактор свертыванияFXIII – XIII фактор свертыванияFVL – Мутация фактора свертывания V ЛейденFBGb – бета-цепь фибриногенаGP, Gp – glycoprotein – гликопротеинHESC – human endometrium stromal cells – эндометриальные стромальныеклетки человекаICAM-1 – intercellular adhesion molecule-1 – межклеточная молекулаадгезии-1ID-1 – DNA-binding protein inhibitor-1 – ингибитор ДНК-связывающегобелка-1IL-1 – интерлейкин-1IVF – in vitro fertilizationJAK – janus-kinase – янус-киназаLIF – leukemia inhibitory factor – фактор-ингибитор лейкозаLIF-R – leukemia inhibitory factor-receptor – рецептор фактора-ингибиторалейкозаMAPK–mitogen-activatedproteinkinase–митоген-активируемаяпротеинкиназаMASS - Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin, наиболее часто поражаемыеорганы при одном из фенотипов синдрома недифференцированной дисплазиисоединительной тканиMMP – matrix metalloproteinase – матриксная металлопротеиназа5MTHFR–Methylenetetrahydrofolatereductase–метилентетрагидрофолатредуктазаMTR - 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferaseMTRR - 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductaseMUC1 – муцин 1PAI-1 – plasminogen inhibitor activator – ингибитор активатораплазминогена-1PBS – Phospate buffer saline – фосфатный солевой буферPIGF - Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F proteinPgR – Progesterone receptor – Прогестероновый рецепторRGD – последовательность аминокислот Аргинин-Глицин-АспартатSERPINB3 – serine protease inhibitor – ингибитор сериновых протеаз В3sFlt-1 – soluble fms-like tyrosine kinase-1 factor- растворимый fms-подобный фактор тирозинкиназы-1SLC19A1 - Solute carrier family 19 (folate transporter), member 1SPP1 – Secreted phosphoprotein 1 – секретируемый фосфопротеин 1STAT – Signal Transducers and Activators of Transcription protein –трансдуктор сигнала и активатор транскрипции (белок)tPA – tissue plasminogen activator – тканевой активатор плазминогенаTIMP – tissue inhibitor of metalloproteinases – тканевой ингибиторметаллопротеиназVEGF – vascular-endothelial growth factor – сосудисто-эндотелиальныйфактор роста6ВведениеАктуальность проблемы.В настоящее время первичное бесплодие является одним из важнейшихфакторов, негативно влияющих на рождаемость в России.

По разным данным,частота бесплодного брака составляет от 10 до 20 % всех браков [7]. Дляженщин с первичным бесплодием характерен повторный срыв имплантации[8]. Согласно E. Norwitz et al., лишь около 50-60% всех зачатий могутразвиться в беременность и достигнуть срока 20 недель и позже. При этом 75%потерь беременностей обусловлены нарушениями имплантации, поэтому ихклинически невозможно распознать как беременность [9].

В целом, каждаядевятая семейная пара в Европе и США имеет потери беременности,обусловленные нарушениями имплантации [10].Согласно определению ВОЗ, бесплодие – неспособность пары вдетородном возрасте зачать ребёнка при регулярной половой жизни.Супружескую пару считают бесплодной, если беременность у женщины ненаступает в течение года регулярной половой жизни (половые контакты нереже, чем 2 раза в неделю) без использования средств и методов контрацепции[11]. Спектр причин бесплодия разнообразен. В рамках специальнойпрограммы ВОЗ по репродукции человека (1987) выделено 22 фактора,способных обусловить бесплодие женщины: сексуальная дисфункция,гиперпролактинемия, органические нарушения гипоталамо-гипофизарнойобласти, аменорея с повышенным уровнем ФСГ, аменорея с нормальнымуровнемэстрадиола,аменореясосниженнымуровнемэстрадиола,олигоменорея, нерегулярный менструальный цикл/ановуляция, ановуляция срегулярным циклом, врожденные аномалии развития половых органов,двусторонняя непроходимость маточных труб, спаечный процесс в маломтазу, эндометриоз, приобретенная патология матки и шейки, приобретенныенарушения проходимости маточных труб, приобретенные поражения7яичников, туберкулез половых органов, ятрогенные факторы, системныеболезни, отрицательный посткоитальный тест, неустановленные причины[12].Ведущими причинами бесплодия являются: трубно-перитонеальныйфактор – 40–50%, эндокринные формы – 15–30%, эндометриоз – 20–30%,мужской фактор – 20–40% и бесплодие неясного генеза – 5–10% [13].Однако в литературе описан довольно большой объем случаевпервичного бесплодия при отсутствии какой-либо явной генитальной илиэкстрагенитальной патологии у пациенток, при этом в эндометрииотстутствовалипризнакипатологическогопроцесса–воспаления,гиперплазии и др., но имплантация бластоцисты по каким-то причинам быланевозможна – так называемое, бесплодие неясного генеза.

В связи с даннымфеноменомвтечениедлительноговремени,начинаяс1990хгг,формировалось понятие рецептивности эндометрия в его современномпонимании.Рецептивность эндометрия – это комплекс структурно-функциональныххарактеристик эндометрия с конкретными пространственными и временнымиконстантами, определяющими способность эндометрия к имплантации [14;15]. С морфологической точки зрения рецептивный эндометрий имеет рядконкретных проявлений: эндометрий находится в средней стадии фазысекреции (т.н. «окне имплантации», 6-10 день менструального цикла поданным УЗИ), наличие на поверхностном эпителии эндометрия зрелыхпиноподий в достаточном количестве, экспрессия поверхностным эпителиемряда иммуногистохимических маркеров, готовность стромы к децидуализации[9; 16; 17; 18; 19; 20].Наследственные тромбофилии – широкая и гетерогенная группазаболеваний,включающаявсебяогромныйспектрзаболеваний,характеризующихся повышением активности гемостаза и, как следствие,склонностью к тромбозам различных локализаций.

Термином «тромбофилии»обозначаются все наследственные (генетически детерминированные) иприобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения в системе8гемостаза, которым свойственна повышенная склонность к раннемупоявлению и рецидивированию тромбозов и облитераций кровеносныхсосудов, ишемиям и инфарктам органов [21]. Согласно данным литературы,наследственные тромбофилии играют принципиальную роль в патогенезепервичного женского бесплодия и неудач ЭКО [22; 23; 24].Женщины, страдающие наследственными тромбофилиями (НТ) исиндромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ),имеют высокий риск первичного и вторичного бесплодия, а также высокийриск неудачных попыток ЭКО, что было подтверждено в ряде работ и связанос нарушениями рецептивности эндометрия [15; 25; 26].