Диссертация (1140952), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Мутация FV Leiden (FVL)Эта мутация представляет собой замену аденина на гуанин в позиции1691 белка фактора V (1691G>A) в 10 экзоне гена. В результате этой мутациирезко увеличивается время полужизни циркулирующего фактора V, чтоассоциировано с повышенным риском тромбоза [106]. Касательно ролиданного фактора свертывания в процессах имплантации в литературе имеютсяпротиворечивые данные. С одной стороны, в исследовании E. Grandone et al.выявлено, что у в группе женщин с 3 и более неудачными попытками ЭКОмутации FVL и FII 20210G>A встречались достоверно чаще, чем в группеконтроля [25]. Схожие результаты были показаны в исследованиях H.
Qublanet al. и C. Coulam et al. [22; 26]. С другой стороны, имеются исследования, вкоторых показано отсутствие статистически значимых различий в частотемутаций генов факторов свертывания между группами с 3 и более неудачнымиЭКО и контролем [109; 110]. Наконец, в исследовании W. Gopel et al. показано,36что в группе пациенток с мутацией FVL в 90% случаев первая попытка ЭКОбыла удачной по сравнению с 49% в группе без мутации FVL [111]. Подобноеявление в литературе объясняется тромбин-индуцированными отложениямифибрина, описанными выше. Однако, такой высокий уровень имплантации, помнению K. Juul et al., нивелируется высокой частотой выкидышей и абортов вдальнейшем [112].1.3.4. Полиморфизмы MTHFRМетилентетрагидрофолатредуктаза–(MTHFR)фермент,катализирующий реакцию превращения 5,10-метилентетрагидрофолата в 5метилтетрагидрофолат, который является косубстратом для реметилированиягомоцистеина в метионин [113].
Также 5-метилтетрагидрофолат являетсяосновной циркулирующей формой фолиевой кислоты [114].Чаще всего имеют место следующие полиморфизмы гена MTHFR:1298A>C, 677C>T. Низкий уровень MTHFR в плазме крови приводит кснижениюскоростиреметилированиягомоцистеинаигипергомоцистеинемии. Считается, что концентрация гомоцистеина в плазмекрови свыше 15 мкмоль/мл ассоциирована с повышенным риском тромбозаввиду повреждения эндотелия сосудов и активации каскада коагуляции [106].В исследовании W. Nelen et al. выявлено, что повышенная концентрациягомоцистеина ассоциирована со снижением степени васкуляризации ворсинхориона в 1 триместре беременности, что, несомненно, является факторомриска рецидивирующей потери беременности [115].
Факт увеличения частотыриска рецидивирующей потери плода был подтвержден в исследовании A.Dobson et al., где частота беременностей в группе с гомозиготнымполиморфизмом (TT) была существенно ниже, чем в группах с нормальнымгенотипом (СС) и гетерозиготным полиморфизмом (СТ) – 33% против 47,7%и 47,9%, соответственно [116]. Также в ряде работ было отмечено, чтогомоцистеинемия у матери сопровождается пороками развития нервной37трубки у плода, что, в свою очередь может быть ассоциировано с раннимивыкидышами (на сроках до 20 недель беременности) [117; 118].1.3.5. Полиморфизмы PAI-1.Для нормальной инвазии трофобласта между процессами коагуляции,отложения фибрина и фибринолиза необходимо соблюдение равновесия.Аккумуляция фибрина приводит к конверсии плазминогена в плазмин, темсамым стимулируя процессы фибринолиза.Активация плазминогена способствует клеточной миграции посредствомцеленаправленногопротеолизаилокальногорастворениябазальноймембраны, и поэтому процессы фибринолиза необходимы для процессовимплантации [119].Ингибирование фибринолиза при повышении активности ингибиторовактиватора плазминогена, в частности, PAI-1, может препятствоватьнормальной инвазии трофобласта.
Высокая активность PAI-1 чаще всегоассоциируется с наличием аллеля 4G (особенно, гомозигота 4G/4G), поэтомуона считается фактором риска срыва имплантации, из-за нарушения процессовинвазии трофобласта [105].В исследованиях С. Coulam et al и С. Goodman et al было показано, что вгруппах пациенток с генотипом 4G/4G чаще встречались эпизоды срываимплантации по сравнению с группой контроля [105; 107]. При этом влияниеполиморфизма 4G/5G рассматривалось в контексте одного из компонентовмультигенного воздействия [26].
Также F. Sharakami et al. показали, чтогомозиготный полиморфизм 4G/4G гена PAI-1 и гомозиготный полиморфизмI/Iгенаангиотензин-превращающегофермента(АПФ)встречалсястатистически достоверно чаще у пациенток с рецидивирующими потерямибеременности на сроке до 20 недель, по сравнению с группой контроля [120].В диссертационной работе Т.А.Охтырской было проведено сравнениеморфологических и иммуногистохимических показателей рецептивностиэндометрия: в группах с генотипами 4G/4G (гомозиготный полиморфизм) и385G/5G (норма) гена PAI-1 не были выявлены различия в основных показателяхрецептивностиэндометрия,наследственнымиоднакотромбофилиямимеждуосновнымипреимущественногруппами(сполигенногоимоногенного характера соответственно) и группой контроля (здоровыепациентки) имелись статистически значимые различия в экспрессии PAI-1 и вэндометрии, при этом в основных группах экспрессия PAI-1 повышалась[121].Благодаря ключевой роли PAI-1 в регуляции фибринолиза чрезвычайноважна ранняя диагностика гипофибринолитических состояний, посколькусвоевременно начатая терапия низкомолекулярными гепаринами илиметформином может повысить вероятность возникновения беременности уженщин с мутациями PAI-1 [122; 123].1.4.Синдром недифференцированной дисплазии соединительнойткани (нДСТ)Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это полиорганная иполисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которойлежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матриксаили регуляторов морфогенеза соединительной ткани [15].
Имеются двеосновныеразновидностиДСТ–дифференцированная(дДСТ)инедифференцированная (нДСТ) формы [29]. нДСТ – генетически гетерогеннаягруппа заболеваний мультифакториальной природы, в основе которых лежатнарушения синтеза и распада внеклеточного матрикса, возникающие поддействием неблагоприятных факторов внешней среды у индивидуумов сопределенной генетической предрасположенностью уже в периоде раннегоэмбриогенеза или постнатально, и характеризующихся нечеткой клиническойкартиной [15].
Согласно рекомендациям Российского Кардиологическогообщества, выделяют 5 основных фенотипов нДСТ:1. МASS-подобный фенотип (синоним: марфано39подобный фенотип).2. Марфаноидная внешность.3. Элерсоподобный фенотип.4. Доброкачественная гипермобильность суставов.5.
Неклассифицируемый фенотип. [124]Различают внешние и внутренние признаки (фены) нДСТ. К первойгруппе относят костно–скелетные, кожные, суставные и малые аномалииразвития. Ко второй группе принадлежат диспластические изменения состороны нервной системы, зрительного анализатора, сердечно–сосудистойсистемы, органов дыхания и брюшной полости [15; 125].Поскольку нДСТ – заболевание с множественными фенотипическимипроявлениями, встает вопрос о диагностике данного синдрома в рамкахфизического исследования и наиболее распространенных лабораторныхинструментальных методов при профилактических осмотрах.
Наиболеерациональной на данный момент считается бальная оценка признаков нДСТ сдальнейшим подсчетом суммы и соотношением этой суммы с референснымизначениями. Наиболее подробной считается классификация бальной оценкипризнаков ДСТ по Т.И. Кадуриной (2009), в которой каждому признаку ДСТприсваиваются определенные баллы, которые в итоге суммируются и, такимобразом, диагностируется степень ДСТ, а также нДСТ [15; 126]. Наиболеезначимые клинические признаки и данные лабораторных и инструментальныхисследований приведены в руководстве Т.И. Кадуриной [126] Также в работеТ.Ю. Смольновой приведена таблица признаков нДСТ, адаптированная длягруппы женщин репродуктивного возраста [127] (табл. 1.1).Синдром нДСТ характеризуется высокой частотой встречаемости – от 26до 80%, по данным разных авторов, при этом очень высока частотавстречаемости признаков синдрома нДСТ у детей школьного возраста [15;128; 129; 130].
У беременных женщин частота признаков синдрома нДСТнаблюдается в 17-43% случаев, а в некоторых исследованиях – до 80% случаев[129].40Табл. 1.1Критерии степени выраженности ДСТМалые признаки:1) астенический тип телосложения или недостаточная массапо 1 баллутела.2) отсутствие стрий на коже передне-брюшной стенке уженщин, имевших в анамнезе роды.3) нарушение рефракции в возрасте до 40 лет.4) мышечная гипотония и низкие показатели манометрии.5) уплощение свода стопы.6) склонность к легкому образованию синяков, повышеннаякровоточивость тканей.7) кровотечение в послеродовом периоде.8) вегетососудистые дисфункции.9) нарушение сердечного ритма и проводимости (ЭКГ)Большие1) Сколиоз, кифоз, кифосколиоз.признаки: по 2 балла2) Плоскостопие 2-3 степени.3) Эластоз кожи.4) Гиперподвижность суставов, склонность к вывихам,растяжениям связочного аппарата суставов.5) Склонность к аллергическим реакциям и простуднымзаболевания.
Тонзилэктомия.6) Варикозная болезнь, геморрой.7) Дискинезия желчевыводящих путей.8) Нарушение эвакуационной функции ЖКТ.9) Угроза преждевременных родов на сроке 32-35 нед.беременности, преждевременные роды.10) Быстрые и стремительные роды в анамнезе с или безгипотонического кровотечения в 3 периоде родов.11) Пролапс гениталий и грыжи у родственников первойлинии.Тяжелыепроявления и состояния,приведшиекхирургическимвмешательствамилиимеющие показания кним, а также измененияанатомическихвзаимоотношений,приведшиекнарушениюфункцииорганов: по 3 балла1) Грыжи.2) Спланхноптоз3) Варикозная болезнь и геморрой (оперативное лечение),хроническая венозная недостаточность с трофическиминарушениями.4) Привычные вывихи суставов или вывихи более 2суставов.5) Нарушение моторной функции ЖКТ, подтвержденныелабораторнымиметодамиисследования(R-логические,скопические ).6) Дивертикулы, долихосигма.7) Поливалентная аллергия, тяжелые анафилактическиереакции.Сумма баллов:до 9 - легкая степень тяжести (маловыраженная)от 10 до 16 - средняя степень тяжести (умеренно выраженная)от 17 и выше - тяжелая степень (выраженная)411.5.Нарушения рецептивности эндометрия при синдроме нДСТПроблема синдрома нДСТ описана преимущественно в отечественнойлитературе, поэтому в зарубежных источниках проблема нарушенийрецептивности эндометрия при синдроме нДСТ практически не освещена.
Вотечественной же литературе проблема рецептивности эндометрия кактаковой стала освещаться весьма недавно, поэтому имеется лишь небольшоеколичество работ, посвященных нарушениям рецептивности эндометрия присиндроме нДСТ [15; 51].В работах Д.Ю. Айрапетова описан широкий спектр возможных причинбесплодия у женщин с нДСТ, включая и бесплодие неясного генеза приотсутствии анатомических дефектов, однако рецептивность эндометрия неоценивалась [131; 132].В работах Т.А. Демура показано, что у пациенток с нДСТ имеютсянарушения рецептивности эндометрия.
Во-первых, в группе пациенток снДСТ было выявлено двукратное снижение среднего процента зрелыхпиноподий (18,64% против 36,88%). Во-вторых, в группе пациенток с нДСТнаблюдалась статистически значимая более низкая экспрессия маркерарецептивности LIF в поверхностном эпителии и пиноподиях. В-третьих, вгруппе пациенток с нДСТ выявлена статистически значимая более низкаяэкспрессия остеопонтина в железах, пиноподиях и секрете желез эндометрия.Автор ассоциирует нарушения рецептивности эндометрия с процессамидезорганизации соединительной ткани, нарушениями микроциркуляции иочаговым склерозом стромы эндометрия, при этом было высказанопредположениеозначениисистемныхнарушенийремоделированиясоединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия упациенток с нДСТ [15; 52].421.6.Сочетание НТ и нДСТ в патогенезе нарушений рецептивностиэндометрияИмеется ряд сведений, косвенно указывающих на роль нДСТ в патогенезенарушений рецептивности эндометрия и НТ.Для инвазии трофобласта необходимы матриксные металлопротеиназы:ММР-1,2,3,9, активность которых повышается посредством ингибированияTIMP-1,2 и 3, индуцируемого LIF [4; 133].Остеопонтин, необходимый для адгезии бластоцисты, является основнымфосфорилированным гликопротеином костной ткани, обеспечивающимприкрепление остеобластов к неорганическому компоненту костногоматрикса путем прочного связывания с кристаллами гидроксиапатита [126].Также мутации в гене рецептора LIF (синдром Стуве-Видеманна)характеризуютсяпоражениемсоединительнойткани:врожденнымискривлением длинных трубчатых костей, нанизмом, камптодактилией сульнарной девиацией, тугоподвижностью локтевых суставов [134].Гены, которые могут быть инициировать развитие синдромов НТ и нДСТ,находятся в одном локусе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
