Диссертация (Роль сочетания наследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия), страница 2

Например, в работе F.Azem с соавт. показано, что у женщин с генетически верифицированныминаследственными тромбофилиями примерно в 2,5 раза чаще встречалосьбесплодие неясного генеза.Согласно определению ВОЗ и Международного общества по тромбозу игемостазу, тромбофилия – необычная наклонность к тромбозу с раннимвозрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжеститромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодамрецидивов тромбоза [27].

В клинических рекомендациях Американскойколлегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитическойтерапии диагноз тромбофилии устанавливается при наличии не менее одногокритерия из следующего списка: дефицит антитромбина III, дефицит протеинаС, дефицит протеина S, резистентность фактора V к активированномупротеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A,гипергомоцистеинемия,гомозиготноеносительствотермолабильноговарианта метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), антифосфолипидныхантител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активности фактораVIII, а также сниженный уровень протеина Z [27; 28].Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это полиорганная иполисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которойлежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса9или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [15]. Имеются двеосновныеразновидностиДСТ–дифференцированная(дДСТ)инедифференцированная (нДСТ) формы [29].

нДСТ – генетически гетерогеннаягруппа заболеваний мультифакториальной природы, в основе которых лежатнарушения синтеза и распада внеклеточного матрикса, возникающие поддействием неблагоприятных факторов внешней среды у индивидуумов сопределенной генетической предрасположенностью уже в периоде раннегоэмбриогенеза или постнатально, и характеризующихся нечеткой клиническойкартиной [15]. Синдром недифференцированной дисплазии соединительнойткани имеет ряд акушерско-гинекологических проявлений: несостоятельностьрубца на матке, пролапс гениталий, а также бесплодие [15].нДСТ и НТ нередко являются сочетанной патологией, что обусловленообщностью молекулярно-генетических механизмов развития: во-первых,многие гены, обуславливающие развитие нДСТ и НТ находятся в соседнихлокусах: гены PAI-1 α2-цепей коллагена 1 типа расположены в одном локусе7q22.1; ген α-цепи коллагена 4 типа и гены факторов свертывания 7 и 10расположены в одном локусе – 13q34; а гены β3-субъединицы ламинина ифактора свертывания 5 находятся в соседних локусах – 1q31 и 1q22 [30].

Такжебелок PAI-1 играет важную роль в развитии этих синдромов: с одной стороны,ингибирует фибринолиз, с другой стороны, стимулирует процессы фиброза[31; 32].Однако до сих пор остаются неясными морфологические и молекулярногенетические особенности эндометрия, в первую очередь, его стромы,ведущие к бесплодию у пациенток с НТ и нДСТ при наличии«морфологически неизмененного» эндометрия.

На основе анализа данныхлитературы можно предположить, что причиной бесплодия у пациенток с НТи нДСТ может быть нарушение рецептивности эндометрия.Целью исследования является определение морфологического имолекулярногосубстратанарушений10рецептивностиэндометрияприбесплодии женщин с наследственными тромбофилиями и синдромомнедифференцированной дисплазии соединительной ткани.Задачи исследования:а)Оценитьбесплодием,клиническиеособенностинаследственнымипациенток,тромбофилиями,страдающимисиндромомнедифференцированной дисплазии соединительной ткани и сочетанием этихдвух патологий.б) Сравнить морфологические характеристики эндометрия в период«окна имплантации» у женщин с наследственными тромбофилиями,синдромомнедифференцированнойдисплазиисоединительнойткани,сочетанием этих двух патологий.в) Сравнить иммуногистохимические характеристики эндометрия впериод «окна имплантации» у женщин с наследственными тромбофилиями,синдромомнедифференцированнойдисплазиисоединительнойткани,сочетанием этих двух патологий.г) Разработать патогенетическую модель, описывающую роль сочетаниянаследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазиисоединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрияд) Разработать панель маркеров, необходимой для точной диагностикинарушений рецептивности эндометрия у пациенток с наследственнымитромбофилиями, синдромом дисплазии соединительной ткани, а такжесочетанием этих двух патологий.11Научная новизнаВпервые оценен спектр мутаций и полиморфизмов генов, влияющих насвертываемость крови, у женщин, страдающих бесплодием, и выявлена частаямножественность мутаций и полиморфизмов вышеозначенных генов.Впервые была проведена детальная оценка морфологических ииммуногистохимическихморфологическийиособенностейэндометрия,молекулярно-генетическийохарактеризовансубстратнарушенийрецептивности эндометрия у пациенток, страдающих наследственнымитромбофилиямиисиндромомнедифференцированнойдисплазиисоединительной ткани, проявлявшийся в снижении количества зрелыхпиноподий, появлению в период «окна имплантации» эндометрия стадиипозднейпролиферацииилиранней секреции, а такженарушениюстромального прогестерон-эстрогенового индекса.Впервыеизученыморфологическиеимолекулярно-генетическиеособенности стромы эндометрия у пациенток с недифференцированнойдисплазией соединительной ткани и наследственными тромбофилиями:проведена сравнительная оценка экспрессии коллагенов 1 и 3 типов вколлагеновой сетке эндометриальной стромы, морфометрически показаносоотношение экспрессии коллагенов 1 и 3 типа в очагах фиброза.Впервые разработана модель патогенеза нарушений рецептивностиэндометрияпринаследственныхтромбофилияхисиндроменедифференцированной дисплазии соединительной ткани.Практическая значимостьРазработана панель маркеров, необходимых для точной диагностикинарушений рецептивности эндометрия при наследственных тромбофилиях,синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а такжеих сочетании.12Разработанная панель маркеров поможет клиницистам оценить прогнозбеременности у пациенток с нДСТ и НТ.Выявление патогенетических связей между нДСТ, НТ и рецептивностьюэндометрия должна помочь при подборе терапии первичного бесплодия упациенток с этими заболеваниями, например, применение антикоагулянтов упациенток с НТ, а также при оценке возможности успешного проведенияпротокола ВРТ у пациентки.Положения, выносимые на защиту1.Морфологическимсубстратомпервичногобесплодияженщин при НТ являются нарушения рецептивности эндометрия,проявляющиеся в запаздывании созревания эндометрия в результатеснижения трофики эндометрия за счет дисциркуляторных расстройств(сладж, тромбоз), формирования микроинфарктов из-за полигенныхмутаций факторов гемостаза и очагов склероза, а также усиленияпроцессов склероза вследствие повышения экспрессии PAI-1.2.Морфологическим субстратомпервичного бесплодияженщин при нДСТ являются нарушения рецептивности эндометрия, восновекоторыхлежатпроцессыдезорганизациисоединительнотканного компонента стромы эндометрия с развитиеммукоидного набухания и фибриноидного некроза,процессовзамедлениеремоделирования стромы эндометрия с относительнымпреобладанием коллагена 3 типа над коллагеном 1 типа в стромеэедометрия, снижением ангиогенеза, а также уменьшением уровняэкспрессииламининаиММР-2препятствующихимплантациибластоцисты.3.Морфологическим субстратомпервичного бесплодия уженщин при сочетании нДСТ и НТ является выраженное снижение13рецептивности эндометрия, что обусловлено сочетанным действиемтакихфакторовкакзапаздываниясозреванияэндометриясдисциркуляторными и , трофическими нарушениями, дезорганизациейсоединительнотканного компонентаи нарушением ремоделированиястромы эндометрия, снижении ангиогенеза, что проявляется в снижениичисла зрелых пиноподий на поверхности эпителия эндометрия,нарушениистромальногопрогестерон-эстрогеновогоиндексаиперераспределении экспрессии LIF из эпителия в строму.АпробацияАпробациядиссертациисостояласьнаконференциикафедрыпатологической анатомии им.

акад. А.И. Струкова ФГБОУ ВО ПервогоМосковскогоГосударственногоМедицинскогоуниверситетаим.И.М.Сеченова Минздрава РФ 18 января 2017 г. Результаты исследованиядокладывались и обсуждались на 25 международном конгрессе Европейскогообщества патологов (Лиссабон, Португалия, август-сентябрь 2013 г.) и на IVсъезде Российского общества патологоанатомов (Белгород, июнь 2013 г.).Личный вклад автораКлинико-морфологическийанализ,морфологическая,иммуногистохимическая часть работы, а также статистическая обработка иобобщение полученных результатов выполнены лично автором. Авторпринимал непосредственное участие в анализе результатов клиническогообследования, а также в анализе результатов молекулярно-генетическогоисследования.14ПубликацииПо теме работы было опубликованы 5 печатных работ, в том числе 3 – врецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.Объем и структура диссертацииРабота состоит из введения, обзора литературы, описания материалов иметодов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения,выводов и списка литературы.