Автореферат (Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки - значение в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита), страница 2

Показано, чтовыявление высоких показателей подоцитурии и нефринурии, низких показателей VEGF вмоче и антител к БТШ-70 в сыворотке крови имеет неблагоприятное прогностическоезначение, указывая на тяжесть подоцитарного повреждения, риск развития подоцитопении,торпидного течения НС, резистентности к проводимой стандартной иммуносупрессивнойтерапии.Впервые в России у больных с активным течением ХГН использован препарат(пептид X МСР-1), действие которого направлено на ингибирование эффектов МСР-1, в томчисле,на подоцитарную дисфункцию.

Полученный с помощью этого препаратаантипротеинурическийэффектсоздаетпредпосылкидлядальнейшейантицитокиновых лекарственных средств, предназначенных для снижения ПУ.6разработкиТеоретическая и практическая значимостьВ клинических условиях на достаточной выборке больных с разной клиническойактивностью и разными морфологическими вариантами ХГН:Подтверждено значение повреждения подоцитов как универсального механизмаразвития ПУ и НС. Теоретически обоснованы и практически апробированы информативныевоспроизводимые тесты неинвазивной оценки выраженности подоцитарного повреждения спомощью мочевых тестов (определение нефринурии, подоцитурии, уровня экскрецииVEGF), позволяющие мониторировать изменения в клубочках почек, оценивать рискразвития гломерулосклероза.Показано, что течение патологического процесса в почке при ХГН определяетсябалансом локально воздействующих повреждающих факторов и противостоящих иммеханизмов самозащиты почки, среди которых особое место занимают белки тепловогошока, противовоспалительные цитокины, антиапоптотические факторы; подтверждено, чтонесостоятельность защитных механизмов определяет темпы прогрессирования ХГН.Разработан неинвазивный метод оценки локально-почечных механизмов самозащиты почкис помощью мочевых и сывороточных тестов, выделен спектр наиболее информативныхбиомаркеров (уровень циркулирующих антител к БТШ-70, показатель экскреции с мочойБТШ-70, ИЛ-10 и др.) для прогнозирования течения ХГН и его ответа на лечение.Выявленный в настоящем исследовании антипротеинурический эффект ингибитора МСР1, является предпосылкой для разработки методов воздействия на ключевые звеньяподоцитарной дисфункции и «системы самозащиты почки» как нового направлениятаргетной терапии ХГН.Основные положения, выносимые на защиту1.

У больных с активными протеинурическими формами ХГН пропорционально степениклинической активности/тяжести заболевания выявляются признаки подоцитарногоповреждения, проявляющиеся отслоением от ГБМ и слущиванием в мочевое пространствоцелых клеток (подоцитурия), структурных белков подоцитов и щелевой межподоцитарнойдиафрагмы (белок теплового шока 27 и нефрин); показатели подоцитарного повреждениякоррелируют между собой и выраженностью подоцитопении - важного фактора развитиягломерулосклероза и прогрессирования почечной недостаточности.2. При тяжелом течении активного ХГН с присоединением почечной недостаточностипараллельно нарастанию показателей подоцитарного повреждения - нефринурии иподоцитурии отмечается увеличение экскреции с мочой маркера апоптоза (каспазы-9) и7снижение VEGF – фактора выживаемости, противостоящего апоптозу: отмечаетсяположительная корреляция уровня VEGF в моче с протеинурией и обратная с уровнемкреатинина сыворотки крови, что отражает преобладание процесса апоптоза припрогрессировании протеинурических форм ХГН.3.

У больных с активными протеинурическими формами ХГН важным факторомпрогрессирования является недостаточность (истощение) механизмов «самозащитыпочки», о чем свидетельствует снижение уровня антител к основному протективномубелку ткани почки БТШ-70, несмотря на компенсаторное повышение его экспрессии вткани почки и экскреции с мочой, уменьшение количества идуцируемых БТШ70противовоспалительных Трег клеток в интерстиции почки – основных продуцентов ИЛ10; отмечается прямая корреляция этих показателей с величиной протеинурии ивыраженностью почечной недостаточности.

Функциональный дисбаланс в «системесамозащитыпочки»нарастаетпомереувеличенияактивности/тяжестиХГН,одновременно с увеличением провоспалительных (МСР-1, ИЛ-6 и металлопротеиназы-2)факторов отмечается резкое снижение противовоспалительных медиаторов (ИЛ-10, ИЛ1ра и ТИМП-2) в моче, что указывает на роль этого механизма в прогрессированиизаболевания.4. Количественное определение в моче больных протеинурическими формами ХГНпоказателей подоцитарного повреждения и системы «самозащиты» почки может являтьсяметодом мониторирования активности/прогрессирования ХГН иэффективностииммуносупрессивной терапии - прогностически неблагоприятными факторами теченияНС являются высокие показатели нефринурии и подоцитурии, низкий уровень антител кБТШ-70 в сыворотке крови и VEGF в моче, которые отражают несостоятельностьмеханизмов «самозащиты» почки, в том числе на территории подоцитов в клубочкахпочек.

Применениеконкурентного антагониста МСР-1 оказывает выраженныйантипротеинурический эффект у больных активными протеинурическими формами ХГН,что подтверждает эффективность блокады МСР-1 как перспективного метода таргетноговоздействия на подоциты.Степень достоверности и апробация результатовАпробация работы состоялась 11 января 2018 года на заседании кафедры внутренних,профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета,научно-исследовательского отдела «Здоровьесберегающие технологии» НИЦ ФГАОУ ВОПервый МГМУ имени И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), кафедры внутренних8болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.

Ломоносова,.Материалы работы доложены на 48-м – 54-м Международных конгрессах ЕвропейскойАссоциации Нефрологов-Европейской Диализной ассоциации (ERA-EDTA) (2011 – 2017гг.),Научной конференции «Декабрьские чтения» в клинике им. Е.М.Тареева (2013, 2014гг.), VIIIсъезде НОНР, Москва, 11-13 ноября 2015г., Научно-практической конференции ЦФО РФНефрологические и хирургические проблемы трансплантированной почки и диализасовместно с конференцией молодых ученых и специалистов «Молодая трансплантология инефрология», 19-20 октября 2017г., XXIII Всероссийской научно-практической конференциис международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики»,март 2018г.Исследование проведено в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезнейимени Е.М.

Тареева (Университетская клиническая больница №3) Первого МГМУ имениИ.М. Сеченова (директор – академик РАН, профессор Н.А. Мухин). Общеклинические испециальные исследования проведены в межклинической лаборатории ФГАОУ ВО ПервогоМГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (зав.

–Е.П.Гитель), за что автор выражает глубокую благодарность врачу лабораториииммунологии А.Г.Серовой, изучение биопсийного материала выполнено при участиипрофессора В.А. Варшавского на кафедре патологической анатомии.Личный вклад автораВклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всехэтапах исследования: теоретическом обосновании (поиске и анализе литературы по темедиссертации), определении цели, задач, организации исследования, отборе пациентов,клиническом обследовании, формировании базы данных, статистической обработке,обобщении и анализе полученных результатов, написании глав диссертационной работы,формулировке выводов и практических рекомендаций, подготовке основных публикаций порезультатам исследования.

Автором освоены методики определения исследуемых факторов вмоче, сыворотке крови и ткани почки (иммуноферментный анализ, цитофлоуметрическийметод, иммуногистохимический метод исследования биоптатов).Внедрение результатов работы в практикуРезультаты диссертационной работы используются в клинической практике отделенийнефрологии и ревматологии УКБ №3 клиники нефрологии им. Е.М.Тареева, основныеположения диссертации включены в материалы лекций и практических занятий для9студентов, ординаторов и врачей по программам повышения квалификации кафедрывнутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ ФГАОУ ВО ПервогоМГМУ имени И.М.Сеченова (Сеченовский университет).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.29 –нефрология.

Результаты проведенного исследования соответствуют области исследованияспециальности, конкретно пунктам 2, 4, 5 и 6 паспорта нефрологии.Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.04 –внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют областиисследования специальности, конкретно пунктам 2, 3 и 4 паспорта внутренних болезней.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе, 13 в рецензируемыхжурналах, рекомендованных ВАК, имеется 1 патент на изобретение.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 210 страницах печатного текста и состоит из введения,обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственногоисследования»,«Обсуждениерезультатовисследования»,заключения,выводов,практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Список литературысодержит 361 источник, из которых 20 отечественных и 341 зарубежный.