Диссертация (Роль вторичного гиперпаратиреоза в формировании иммунного статуса и коррекция его изменений амлодипином при хронической почечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование)), страница 7

Зафиксирована сильная корреляция между уровнем ПТГ имаркерами воспаления вчС-РБ, ИЛ-6 (уровень которых был повышен присравнениисконтрольнойгруппойздоровыхлюдей)упациентовсбессимптомным первичным гиперпаратиреозом [124]. Отметим, что данные оконцентрации цитокинов и реактантов острой фазы при гиперпаратиреозепротиворечивы: констатируют их повышенный [124, 153, 156, 237] и неизменныйуровни [89, 130]. Также неоднозначны сведения об эффекте паратиреоидэктомии37на показатели SIRS: выявляют снижение [153], повышение [44, 161, 130] илиотсутствие изменений [70, 237] маркеров воспаления. Таким образом, причинноследственная связь между ПТГ и признаками воспалительного процесса, SIRSостается неясной.ПТГ и врожденный иммунитет.

Первые сведения о связи ПТГ сфакторами врожденного иммунитета получены у больных с первичнымгиперпаратиреозом в условиях нормальной функции почек: зафиксированонарушениехемотаксисанивелируетсяпослефункциональнойполиморфно-ядерныхпаратиреоидэктомииактивностифагоцитовлейкоцитов[180].(ПЯЛ),Позднеезафиксированыприкотороеизменениявторичномгиперпаратиреозе у больных ХПН, особенно при выраженном повышенииконцентрации ПТГ в сыворотке [309]. Ряд исследователей показали обратнуюсвязьмеждускоростьюхемотаксиса,поглотительнойикиллинговойспособностью ПЯЛ и концентрацией ПТГ в сыворотке у пациентов стерминальной ХПН [109,128].

Повышение концентрации ПТГ в сывороткесвязано с высоким уровнем МСР-1 – моноцитарного хемотаксического пептида-1,провоспалительногоцитокинапреимущественномоноцитарногоиэндотелиального происхождения [301, 303]. Эти и другие данные однозначносвидетельствуют о роли ПТГ в изменении функции клеточных эффекторовврожденного иммунитета, однако представления о патогенезе этих измененийскудны.Еще в 1990-х гг.

обнаружено повышение концентрации ионизированногокальция, снижение захвата глюкозы, потребления кислорода, концентрациигликогена и активности гликоген-синтетазы в фагоцитах у больных ХПН взависимости от концентрации ПТГ в крови [167,182, 215]. Эти данные былиподтверждены при экспериментальной ХПН, однако единства в отношениевектора изменений определенных функций фагоцитов в связи с повышениемконцентрации ПТГ при вторичном гиперпаратиреозе в условиях ХПН ненаблюдается: исследователи констатируют повышение, снижение или отсутствиеизменений адгезии, хемотаксиса, поглотительной и киллинговой способностей.38ПТГиТ-зависимыйиммунитет.Большинствоисследователейконстатируют депрессию Т-зависимого иммунитета под влиянием ПТГ, ноприсутствуют и противоположные сведения о стимулирующем влиянии ПТГ.Неоднозначнысведенияодинамикеизмененияколичествапопуляцийлимфоцитов в крови с увеличением концентрации ПТГ у больных ХПН:увеличение CD4/CD8 за счет увеличения CD4+ [242, 310, 331], снижениеCD4/CD8 за счет увеличения CD8+ [45], увеличения CD3+ [154], снижение CD4+и CD8+ [123].У больных ХПН, находящихся на гемодиализе, увеличивается количествоИЛ-17 продуцирующих CD4+ лимфоцитов (Th17) и снижается количество Тreg(CD4 + CD25 + Foxp3) [199, 347].

Причем, увеличение Th17 прямо коррелирует сконцентрацией ПТГ в сыворотке [87]. Такой функциональный дисбаланс всистеме Th17 / Treg у больных ХПН может иметь значение в развитии острыхсердечно-сосудистыхсобытий,включаяинфарктмиокарда,изменениииммунологической толерантности и индукции аутоиммунного повреждениятканей, в частности диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2типа [86, 332 347].Shasha et al. одними из первых продемонстрировали ингибиторный характервлияния различных концентраций ПТГ на розеткообразующую способность Тлимфоцитов здоровых людей [274]. Ряд исследователей приводят данные обувеличении пролиферативной активности интактных лимфоцитов при добавленииПТГ, которое, впрочем, отменяется в присутствии мочевины [178, 184].Т-лимфоциты больных с ХПН демонстрируют низкий пролиферативныйответ на фитогемагглютинин и ИЛ-2 и увеличение концентрации кальция вцитоплазме [42].

Полагают, что это может быть связано с пониженнойэкспрессией ранних и поздних маркеров активации Т-лимфоцитов: рецептора кИЛ-2 (CD25) и рецептора к трансферрину (CD71) [187].В отношении противоречивости представленных данных следует учитыватьпроблему сопоставимости результатов в условиях in vitro с больными ХПН. Вэкспериментах, как правило, используются микромолярные концентрации ПТГ,39что на несколько порядков выше, чем в клинических условиях (пикомолярныеконцентрации). Кроме того, у больных ХПН ПТГ в течение длительного временивоздействует на иммунокомпетентные клетки, в лабораторных условиях – отнескольких минут до нескольких часов.ПТГ и В-зависимый иммунитет. Большинство данных в литературесвидетельствует о связи вторичного гиперпаратиреоза при ХПН с дисфункцией Тзвена иммунитета, прежде всего, в связи с азотемией и накоплением продуктовметаболизма в крови, а также повышением базального уровня цитозольногокальция [97, 289, 320].Обнаружение рецепторов для ПТГ на В-лимфоцитах позволяет говорить опрямых эффектах ПТГ на гуморальное звено адаптивного иммунитета.

Данныелитературы о роли ПТГ в изменении гуморального иммунитета при ХПН крайнемалочисленны и освещают результаты 1990-х гг. У больных ХПН, находящихсяна гемодиализе, снижена пролиферативная активность В-лимфоцитов в связи сповышением концентрации ПТГ в плазме, ПТГ-индуцированной продукциейцАМФ и повышением концентрации ионизированного кальция в цитоплазме[139]. ПТГ ингибирует синтез IgG, IgA и IgM лимфоцитами больных ХПН вбольшей дозе, чем у интактных лимфоцитов, возможно, из-за снижениячувствительностиилиэкспрессиирецепторовкПТГ[43].Приэкспериментальной ХПН у крыс убедительно продемонстрирована роль ПТГ вснижении продукции антител В-лимфоцитами [138].ПТГкакфактордизрегуляциивиммуннойсистеме.Вэкспериментальных условиях in vitro ПТГ (0,1 - 0,8 мкМ) и два его пептидныхфрагмента (0,2 - 1,6 мкМ) не оказывают влияния на секрецию ИЛ-6 и ИЛ-8лейкоцитами периферической крови, пролиферативная способность лимфоцитовснижалась после инкубации с ПТГ в максимальной дозе (0,8 мкМ), но неинкубации с пептидными фрагментами [81].Диета-индуцированныйэкспериментальныйгиперпаратиреозсопровождается повышением концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ1β, ТНФ-α) в сыворотке [208].

Определенный вклад в изменение цитокинового40профиля в крови при гиперпаратиреозе может вносить жировая ткань, на клеткахкоторой обнаружены рецепторы к ПТГ [95, 254]. В адипоцитах повышаетсяактивностьгеновпровоспалительныхцитокинов,регуляторовиндукциихемотаксиса и адгезии нейтрофилов и моноцитов, С1-компонента комплемента,матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9). Ключевым механизмом активациилейкоцитоввыступаетповышение концентрациикальциявцитоплазме,активация кальций-зависимых мессенджеров – транскрипционных факторовSpi1/PU.1, AP-1/FOS и последующая активация семейства генов кальгранулиновS100 - S100A8 и S100A9, генов CCL2 /MCP-1, CD14, FOLR2 [146, 265].Повышение уровня ММР-9 в крови при гиперпаратиреозе имеет значение вразвитии артериальной гипертензии, атеросклероза [67, 240, 306].Методы коррекции нарушений гомеостаза при гиперпаратиреозе.

Внастоящее время отсутствуют фармакологические агенты, прямо снижающиеконцентрацию FGF-23. Опосредованного снижения плазменного уровня FGF-23можно добиться с помощью фосфор-ограничивающей диеты, при использованиипероральных фосфат-связывающих в кишечнике препаратов, например, ацетатакальция, севеламера [341].ПрименениекальцитриолаианалоговвитаминаDстановитсяприоритетным направлением консервативной фармакотерапии у больных с ХПН,оно позволяет не только снижает продукцию ПТГ, но и демонстрирует широкийспектр ренальных и экстраренальных эффектов.

Взаимодействие кальцитриола срецепторами к кальцитриолу (VDR) индуцирует или репрессирует экспрессиюгенов, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза, нормальногосостояния костной ткани, а также иммунного статуса, функциональногосостояния почек и кардиоваскулярной функции [197]. Связанные с VDRрегулирумыми генами белки координируют всасывание в кишечнике иреабсорбцию в почках кальция и фосфатов, метаболизм костной ткани,кальцификацию мягких тканей, протеинурию, функцию паращитовидных желез,активность РААС и системного воспаления.41Еще один механизм протекторного действия кальцитриола связан с АТ-IIзависимой активацией ТАСЕ, ТНФ-α, и блокадой внутриклеточных ERK1/2зависимых сигнальных путей EGF-R в почках, паращитовидных железах,моноцитах/макрофагах [115,117]. Следует учитывать, что эффект кальцитриолана паратиреоциты в условиях гиперпаратиреоза при ХПН может бытьнивелирован из-за подавления активности VDR и чувствительности к кальцию вусловиях уремии [77, 100].Паратириреоидэктомия косвенно демонстрирует роль ПТГ в развитиидисфункции иммунной системы и рассматривается как один из вариантовиммунокоррекции.Первыесообщенияопозитивномэффектепаратиреоидэктомии на состояние Т-звена иммунитета появились в 1980-х гг.[147, 273].