Диссертация (Роль вторичного гиперпаратиреоза в формировании иммунного статуса и коррекция его изменений амлодипином при хронической почечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование)), страница 4

и соавторами показана активация апоптоза лимфоцитов убольных ХПН, находящихся на гемодиализе, а также при экспериментальнойтерминальной ХПН, в экспериментальных условиях in vitro убедительнопродемонстрировано, что уремическая плазма является индуктором апоптозалимфоцитов [24]. Дефицит эндогенного эритропоэтина как одного из факторов,определяющих пролиферативный потенциал лимфоцитов прямо или косвенно,вносит определенный вклад в развитие лимфоцитопении, а применениеэкзогенного ЭПО при экспериментальной ХПН полностью или частичновосстанавливают показатели иммунного статуса, в том числе в связи с егоантиоксидантными и эфферентыми свойствами [25, 27].Снижение количества Т-лимфоцитов, а также уменьшение секреции имиИЛ-2 и недостаточный пролиферативный потенциал Т-клеток приводят кнеадекватной реакции на вирусы и опухолевые клетки [297, 201]. Уровень ИЛ-2прогрессивно снижается от преддиализной стадии до минимальных значений убольных на диализе [211].

У Т-лимфоцитов при ХПН нарушен ответ на ТНФ-αкак вариант предрасположенности к тахифилаксии [319].20Как было отмечено выше, из-за экспрессии костимулирующей молекулыВ7-2 (CD86) на моноцитах и др. АПК снижается активация Т-лимфоцитов убольных ХПН, находящихся на гемодиализе. Она частично восстанавливаетсяпосле процедуры гемодиализа в связи со снижением уровня уремическойинтоксикации [149].CD4+ лимфоциты у больных ХПН имеют низкую экспрессию CD28(CD4+CD28null) и высокий цитотоксический потенциал, связанный с синтезом исекрециейТНФ-α, ИФН-γ, гранзима В, перфорина.

Присутствие такихлимфоцитоввнестабильныхатеросклеротическихбляшкахсвязаносповышенным риском развития острых коронарных событий и ишемическогоинсульта [59, 60, 61, 62, 333].CD8+CD28null Т-лимфоциты у больных ХПН активно изучаются из-за ихих участия в реакциях отторжения трансплантата после трансплантации почки,т.к. содержат расширенную субпопуляцию высокодифференцированных клеток симмуносупрессивным потенциалом (EMRA CD8 + CD28null) [64, 285].При оценке иммунологического возраста Т-клеток у больных с ХПН путемоценки длины теломер и экспрессии комплекса Т-клеточного рецептора и CD31установлено, что они «старше» примерно на 20 лет по сравнению схронологическим возрастом [63, 223].

После трансплантации почки возрастнойфенотипТ-клетоксохраняется,чтосвязываютсэпигенетическимимодификациями на уровне стволовых кроветворных клеток при уремии.У больных с ХПН изменяется цитокиновый профиль в крови [9].Значительно снижается концентрация ИФН-γ и ИЛ-12, ответственных задифференцировку Th1 и Th2 лимфоцитов и повышается - ИЛ-4 и ИЛ-10,ингибирующихиммунныереакции.Интересно,чтоуровеньИФН-γвосстанавливается после нейтрализации ИЛ-4 и ИЛ-10 [200, 201].Таким образом, изменения иммунного статуса при ХПН являютсямногогранными, включают дисфункцию эффекторов врожденного и адаптивногоиммунитета, дизрегуляцию иммунного ответа и приводят к повышенному рискуинфекционных, злокачественных заболеваний, плохой реакции на вакцинацию,21прогрессированию атеросклероза и связанных с ним кардиоваскулярныхзаболеваний.Противоречивыефункциональнойрезультатыактивностиизмененияэффекторовколичественноговрожденногоисоставаиадаптивногоиммунитета, секреции цитокинов при ХПН, представленные в отечественной изарубежной литературе, могут быть связаны с изменением транскриптомаиммунокомпетентных клеток при уремии [278].

Вид заместительной терапии ипричина ХПН оказывают незначительное влияние на регуляцию активностигенов, доминирующий эффект принадлежит уремии – совокупности метаболитов,накапливающихся в крови при ХПН. Полагают, что уремия на эпигенетическомуровне через гиперметилирование гистонов может как увеличивать, так иподавлять экспрессию генов в иммунокомпетентных клетках (118, 348). Этопозволяет по-новому взглянуть на патогенез изменений иммунного статуса приХПНиоткрываетперспективныевозможностиегофармакологическойкоррекции.При ХПН одним из факторов патогенеза изменений гомеостаза ииммунного статуса в частности может выступать паратиреоидный гормон, визбытке циркулирующий в крови в условиях вторичного гиперпаратиреоза.1.2.

Роль гиперпаратиреоза в изменении гомеостаза при хроническойпочечной недостаточности1.2.1. Изменение фосфорно-кальциевого гомеостаза и патогенезгиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточностиВторичный гиперпаратиреоз является непременным атрибутом ХПН [12,30]. Развитие вторичного гиперпаратиреоза при ХПН является результатомсложного взаимодействия между содержанием в плазме ионизированногокальция, неорганического фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцидиола(25(OH)-витамин D), кальцитриола (1,25(OH)2-витамин D), фактора ростафибробластов-23 (FGF-23).

Гиперфосфатемия, относительный и абсолютный22дефицит кальцитриола, кальцидиола занимают центральное место в патогенезегиперпаратиреоза при ХПН и тесно связаны с эффектами ПТГ и FGF-23 [1, 21,141, 287].Принципиальнымявляетсярегуляцияконцентрациифракцииионизированного кальция в плазме с участием ПТГ, метаболитов витамина D,кальцитонина. Кальций, связанный с белками плазмы и в составе комплексныхсоединений не обладает биологической активностью и рассматривается вкачестве депо.

При гипокальцийемии повышается синтез ПТГ и активируетсямобилизация кальция из костей и всасывание в ЖКТ при непосредственномучастии кальцитриола [276]. ПТГ увеличивает синтез кальцитриола путемактивации 1-α-гидроксилирования кальцидиола в почках.ВитаминDкакпрогормон,представленныйвитаминомD2(эргокальциферол, поступающий с пищей) и витамином D3 (холекальциферол,преимущественно синтезируемый в коже), проходит двухступенчатую активациюв печени (Р-450 зависимая 25-гидроксилаза -CYP2R1) и в почках (1-αгидроксилаза или 24-гидроксилаза) с образованием кальцидиола 25(ОН)-витаминD, кальцитриола 1,25(ОН)2-витамин D и неактивного метаболита 24,25(ОН)2витамин D [94].

В норме 24-гидроксилаза индуцируется кальцитриолом, а1,24,25(ОН)3-витамин D и 24,25(ОН)2-витамин D подвергаются оксидации,выводятся из организма и предотвращают развитие гиперкальцийемии [94].Кальцидиол является основным метаболитом витамина D и отражает витамина D– статус организма, однако аффинность к рецепторам витамина D (VDR) в тканяхв 1000 раз выше у кальцитриола по сравнению с кальцидиолом [116].

ПТГ икальцитриол повышают реабсорбцию кальция в канальцах нефрона при участииNa-Ca антипортера, Ca помпы, рецептора TRPV5 (transient receptor potentialvanillinoid5),экспрессиякоторогозависитотвзаимодействиясСа-связывающими белками кальбиндином и кальмодулином [65, 71, 260].Заслуживают внимания такие неклассические биологические эффектыкальцитриола как ренопротекция и контроль протеинурии, кардиопротекция,подавление активности РААС, контроль выраженности SIRS [105, 254, 350, 49,23302]. В почках кальцитриол контролирует активность 95 генов, связанных с ренои кардиозащитными эффектами [195].Существует 4 основных механизма регуляции фосфатного обмена ворганизме: (1) потребление с пищей и всасывание фосфатов, (2) увеличениевыхода фосфора из костей и абсорбции из кишечника под влиянием кальцитриолаи (3) ПТГ, (4) канальцевая реабсорбция фосфора, зависимая от концентрациифосфора в плазме и эффектов ПТГ. Принципиальное значение имеет коррекциягиперфосфатемии группой гипофосфатемических пептидов «фосфотонинами»,которые включают матричный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE),секреторный frizzled-связанный белок-4 (SFRP-4), белок-1 матрицы дентина(DMP1), фактор роста фибробластов-7 (FGF-7), фактор роста фибробластов-23(FGF-23) и Klotho.FGF-23, открытый в 2000 году, рассматривается в качестве основногорегулятора обмена фосфора, другие факторы действуют путем модуляцииактивности FGF-23 [293].

FGF-23, синтезируемый остеоцитами и остеобластами вответ на гиперфосфатемию, увеличивает экскрецию фосфора почками и снижаетвсасывание фосфатов в кишечнике. N-концевой пептид FGF-23 связывается срецептором FGF-23, а С-концевой пептид с Klotho. Рецепторы для FGF-23представлены во многих тканях, но только почки и паращитовидные железыреагируют на FGF-23, т.к. в них представлен и рецептор, и Klotho - облигатныйтрансмебранный ко-рецептор [169, 173].Эффекты FGF-23 в почках являются пролонгированными, не зависят отналичия кальцитриола и ПТГ, опосредованы подавлением экспрессии наапикальной мембране проксимальных канальцев нефрона Na-P-IIa и Na-P-IIcкотранспортеров, которые обеспечивают реабсорбцию фосфатов, что приводит кфосфатурии и гипофосфатемии [166].

FGF-23 снижает синтез и эффектыкальцитриола за счет подавления активности 1-α-гидроксилазы и стимуляции 24гидроксилазы в почках; в тоже время, высокая концентрация кальцитриоластимулирует продукцию FGF-23 и замыкает таким образом контур обратнойсвязи [281]. Уменьшение абсорбции фосфатов в кишечнике обусловлено24снижением экспрессии Na-P-I-IIb транспортера в энтероцитах.

Кроме того, FGF23 ингибирует синтез и секрецию ПТГ.Вторичный гиперпаратиреоз почечного генеза развивается при ХПН ипроявляется гиперплазией паращитовидных желез, повышением синтеза исекреции ПТГ. Классическая гипотеза патогенеза гиперпаратиреоза при ХПНинициируется снижением скорости клубочковой фильтрации (1) в связи с потерейколичества функционирующих нефронов, что приводит к гиперфосфатемии (2), азатем гипокальциемии (3), в ответ на снижение концентрации ионизированногокальция повышается секреция ПТГ (4). Гипокальцийемия, прежде всего, являетсярезультатомсвязыванияионизированногокальцияизбыткомциркулирулирующих фосфатов, а также снижением синтеза кальцитриола из-заподавления активности 1-α-гидроксилазы в почках.

На ранних этапах ХПН, когдаимеется достаточное количество функционирующих нефронов, повышение ПТГувеличивает синтез кальцитриола в почках и восстанавливает концентрациюкальцитриола и ионизирующего кальция в плазме.Данная гипотеза игнорирует геномные эффекты кальцитриола в патогенезегиперпаратиреоза.Дефициткальцитриолаявляетсяважнымфакторомнеконтролируемого синтеза и секреции ПТГ, т.к. в норме достаточное количествокальцитриола и ионизированного кальция, препятствуют транскрипции генов,участвующих в синтезе ПТГ.