Диссертация (Роль вторичного гиперпаратиреоза в формировании иммунного статуса и коррекция его изменений амлодипином при хронической почечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование))

Государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образования «Южно-Уральский государственныймедицинский университет» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииНа правах рукописиЧерепанов Дмитрий АндреевичРОЛЬ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА В ФОРМИРОВАНИИИММУННОГО СТАТУСА И КОРРЕКЦИЯ ЕГО ИЗМЕНЕНИЙАМЛОДИПИНОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙНЕДОСТАТОЧНОСТИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕИССЛЕДОВАНИЕ)14.03.03 – Патологическая физиология14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорОсиков Михаил Владимировичдоктор биологических наук, доцентГизингер Оксана АнатольевнаЧелябинск – 20162СОДЕРЖАНИЕВведение……………………………………………………………….……..6ГЛАВА 1.

Роль гиперпаратиреоза в формировании иммунного статусапри хронической почечной недостаточности (обзор литературы)………... 151.1. Современные представления о патогенезе изменений иммунногостатуса при хронической почечной недостаточности……………………… 151.1.1. Механизм изменений врожденного и адаптивного иммунитета прихронической почечной недостаточности……………………………………. 161.2.

Роль гиперпаратиреоза в изменении гомеостаза при хроническойпочечной недостаточности …………………………………………………... 211.2.1.Изменениефосфорно-кальциевогогомеостазаипатогенезгиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности ……….… 211.2.2.Механизмыипоследствияизмененийгомеостазапригиперпаратиреозе, плейотропные эффекты паратиреоидного гормона....... 271.2.3. Паратиреоидный гормон и иммунный статус ……………………….. 35ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования..............................................

442.1. Общая характеристика исследуемых клинических групп…………….442.2. Экспериментальная часть исследований ................................................. 462.2.1. Эксперименты в условиях in vivo..........................................................462.2.2. Эксперименты в условиях in vitro ......................................................... 502.3. Методы исследования................................................................................522.3.1.

Иммунологические методы исследования…………………………… 522.3.1.1. Исследование врожденного иммунитета …………………............... 522.3.1.2. Исследование адаптивного иммунитета............................................. 542.3.1.3. Определение концентрации некоторых цитокинов в плазме кровичеловека и крыс.................................................................................................572.3.1.4 Исследование апоптоза лимфоцитов………………………………...

572.3.2. Биохимические методы исследования..................................................582.3.3 Статистические методы исследования….…………….......................... 623ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение……. 643.1.Иммунныйстатусубольныхсхроническойпочечнойнедостаточностью, находящихся на гемодиализе ……………..…………... 643.1.1. Врожденный иммунитет у больных хронической почечнойнедостаточностью, находящихся на гемодиализе………………………….. 643.1.2.

Адаптивный иммунитет у больных хронической почечнойнедостаточностью, находящихся на гемодиализе …………………………. 683.1.3. Цитокиновый профиль и его роль в изменении иммунного статусау больных хронической почечной недостаточностью, находящихся нагемодиализе…………………………………………………………………… 713.1.4.Показатели фосфорно-кальциевого гомеостаза и их роль визменениииммунногостатусабольныххроническойпочечнойнедостаточностью, находящихся на гемодиализе………………………….. 753.2. Патогенез изменения иммунного статуса при экспериментальнойхронической почечной недостаточности……………………………………3.2.1.Показателиврожденногоиадаптивногоиммунитета78приэкспериментальной хронической почечной недостаточности …….……… 783.2.2.

Концентрация некоторых цитокинов в плазме крови приэкспериментальной хронической почечной недостаточности ………......... 823.2.3. Концентрация веществ низкой, средней молекулярной массы вплазмекровиприэкспериментальнойхроническойпочечнойнедостаточности ……………………………………………………………… 853.2.4. Показатели свободно-радикального окисления в плазме крови и влимфоцитахпериферическойкровиприэкспериментальнойхронической почечной недостаточности …………………………………… 883.2.5.

Показатели гибели лимфоцитов периферической крови приэкспериментальной хронической почечной недостаточности …………… 943.2.6.Показателифосфорно-кальциевогогомеостазаприэкспериментальной хронической почечной недостаточности …………… 9643.3. Патогенез изменений иммунного статуса при экспериментальномгиперпаратиреозе……………………………………………………………... 993.3.1. Фосфорно-кальциевый гомеостаз при экспериментальномгиперпаратиреозе……………………………………………………………... 993.3.2.Показателиврожденногоиадаптивногоиммунитетаприэкспериментальном гиперпаратиреозе……………………………………… 1013.3.3.

Концентрация некоторых цитокинов в плазме крови приэкспериментальном гиперпаратиреозе……………………………………… 1053.3.4. Содержание веществ низкой, средней молекулярной массы вплазме крови при экспериментальном гиперпаратиреозе…………..……... 1073.3.5. Показатели свободно-радикального окисления в плазме крови и влимфоцитахпериферическойкровиприэкспериментальномгиперпаратиреозе……………………………………………………………... 1083.3.6.Показателигибелилимфоцитовприэкспериментальномгиперпаратиреозе……………………………………………………………..1133.3.7. Влияние ПТГ на функциональную активность нейтрофилов вэкспериментальных условиях in vitro ………………………………………. 1183.3.8.

Влияние ПТГ на показатели секреторной способности монуклеаровпериферической крови в экспериментальных условиях in vitro………….. 1203.3.9. Влияние ПТГ на показатели гибели лимфоцитов периферическойкрови в экспериментальных условиях in vitro……………………………...1223.4. Влияние амлодипина на иммунный статус при экспериментальномгиперпаратиреозе…………………………………………………………......1243.4.1. Влияние амлодипина на фосфорно-кальциевый гомеостаз приэкспериментальном гиперпаратиреозе……………………………………… 1253.4.2. Влияние амлодипина на показатели врожденного и адаптивногоиммунитета при экспериментальном гиперпаратиреозе…………………...

1263.4.3.Влияние амлодипина на цитокиновый профиль в крови приэкспериментальном гиперпаратиреозе …….………………………………13253.4.4. Влияние амлодипина на содержание веществ низкой, среднеймолекулярноймассывкровиприэкспериментальномгиперпаратиреозе……………………………………………………………... 1333.4.5.Влияние амлодипина на показатели свободно-радикальногоокисления в плазме крови и в лимфоцитах периферической крови приэкспериментальном гиперпаратиреозе ……………………………………... 1343.4.6. Влияние амлодипина на показатели гибели лимфоцитов в кровипри экспериментальном гиперпаратиреозе………………………………….

1393.5. Влияние амлодипина на иммунный статус при экспериментальнойхронической почечной недостаточности …………………………………… 1413.5.1. Влияние амлодипина на фосфорно-кальциевый гомеостаз приэкспериментальной хронической почечной недостаточности ……………1413.5.2.

Влияние амлодипина на показатели врожденного и адаптивногоиммунитетаприэкспериментальнойхроническойпочечнойнедостаточности ……………………………………………………………… 1413.5.3. Влияние амлодипина на цитокиновый профиль в крови приэкспериментальной хронической почечной недостаточности ……………3.5.4.147Влияние амлодипина на содержание веществ низкой, среднеймолекулярной массы в плазме и в лимфоцитах периферической кровипри экспериментальной хронической почечной недостаточности………...

1473.5.5. Влияние амлодипина на показатели свободно-радикальногоокисления в плазме крови и в лимфоцитах периферической крови приэкспериментальной хронической почечной недостаточности …………… 1483.5.6. Влияние амлодипина на показатели гибели лимфоцитов в кровипри экспериментальной хронической почечной недостаточности ………. 153Заключение………………………..……………………………….................

155Выводы..............................................................................................................168Список используемых сокращений……………………………………….. 170Список литературы……..…………………………………………………... 1716ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияХроническаяпочечнаянедостаточность(ХПН)являетсяоднойизважнейших медико-социальных проблем в связи с высокой распространенностью,смертностью и значительным ухудшением качества жизни больных.

В последниегоды наблюдается неуклонный рост количества больных с ХПН в России и вмире. Согласно данным Российского регистра заместительной почечной терапии,на конец 2013 года количество пациентов, находящихся на заместительнойпочечной терапии, составляло 35305 человек, ежегодный прирост составляетоколо 10% [4].

Большинство пациентов с ХПН в России – люди трудоспособноговозраста. Наиболее важной проблемой является снижение вероятности развитияосложнений при ХПН с целью увеличения продолжительности и улучшениякачества жизни таких пациентов.Высокая летальность и снижение качества жизни больных с терминальнойстадией ХПН в большинстве случаев обусловлены кардиоваскулярнымииинфекционно-воспалительными осложнениями, патогенез которых связывают свторичной иммунной дисфункцией [59, 98, 297].В литературе представлены многочисленные, зачастую противоречивыесведенияобизменениииммунногостатусаприХПН.Большинствоисследователей констатируют активацию врожденного и депрессию адаптивногоиммунитета при ХПН [24, 25, 97, 320]. Точный механизм формированияиммунного статуса при ХПН до конца не определен. В патогенезе измененийиммунного статуса имеют значение накопление продуктов метаболизма в крови,оксидативный стресс, нарушение обмена железа, изменение кислотно-основногои водно-электролитного баланса и другие факторы [121, 122, 123, 177, 323].Гиперпаратиреоз является непременным атрибутом терминальной стадииХПН и характеризуется повышением продукции паращитовидными железамипаратиреоидного гормона (ПТГ) и сопутствующими изменениями фосфорнокальциевого гомеостаза [12, 30, 73].

В последние годы плейотропные эффекты7ПТГ, связанные с регуляцией гемопоэза, углеводного и липидного обмена,сосудистого тонуса и др., являются объектом пристального внимания многихнаучных групп [142, 164, 219, 280, 304, 234, 261, 292].Повышение концентрации ПТГ в крови связывают с увеличением рискасмерти среди лиц пожилого возраста от кардиоваскулярных заболеваний,злокачественных опухолей и низким качеством жизни у диализных пациентов [87,189, 316]. Рецепторы для ПТГ обнаружены на большинстве иммунокомпетентныхклеток, что предполагает его иммунотропные эффекты, сведения о которых вдоступной литературе малочисленны [145, 248, 334]. Отмечают роль ПТГ впатогенезе синдрома системного воспалительного ответа в связи с увеличениемсинтеза интерлейкина-6 (ИЛ-6), туморнекротического фактора-альфа (ТНФ-α),реактантов острой фазы [205, 227, 244].